Studie zkoumající ASP3082 u pacientů s metastatickým/lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) a duktálním adenokarcinomem pankreatu (PDAC) s analýzou biomarkerů pro charakterizaci odpovědi/rezistence (UNLOCK ASP3082)

Kritéria zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého (neresekovatelného) nebo metastatického NSCLC (kohorta 1) nebo PDAC (kohorta 2) a dokumentovanou mutací KRAS G12D na nejnovějším nádorovém biopsii nebo analýze cirkulující nádorové DNA (ctDNA)

3. Pro pacienty s NSCLC:

   1. Pacienti bez známých cílených genomických alterací nebo s alterací, pro kterou není schválena (nebo dostupná) cílená terapie, museli být léčeni alespoň 1 linií předchozí léčby včetně platinového režimu a blokátoru PD-(L)1, kombinovaně nebo sekvenčně, a museli zaznamenat progresi
   2. Pacienti se známými cílenými genomickými alteracemi (mutacemi EGFR, BRAF a MET nebo fúzemi ALK, ROS1, RET, NTRK) museli vyčerpat dostupnou cílenou terapii a zaznamenat progresi onemocnění po platinovém režimu
4. Pacienti s PDAC museli dostat pouze jednu předchozí linii chemoterapie po dobu minimálně 5 měsíců a zaznamenat progresi onemocnění
5. Pacienti musí mít ECOG výkonnostní status ≤1 v době screeningu
6. Pacienti musí mít minimální předpokládanou délku života 3 měsíce
7. Pacienti musí mít alespoň jednu radiologicky měřitelnou lézi podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
8. Pacienti musí mít nádorové místo snadno dostupné pro biopsii, pokud možno se vyhýbat biopsii kosti. Pacient musí souhlasit s provedením předléčebné, během léčby a po ukončení léčby nádorové a krevní biopsie

9. Pacienti musí mít adekvátní kostní dřeňovou rezervu a orgánovou funkci na základě lokálních laboratorních dat do 21 dnů před cyklem 1, den 1 definovanou jako:

   • Počet krevních destiček ≥100 000/mm³ nebo ≥100 × 10⁹/L (transfuze destiček nejsou povoleny do 14 dnů před cyklem 1 den 1 pro splnění kritérií)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfuze a/nebo podpora růstovými faktory je povolena)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm³ nebo ≥1,5 × 10⁹/L (užití růstových faktorů není povoleno 14 dnů před cyklem 1)
   • Clearance kreatininu (CrCl): Clearance kreatininu (CrCl) ≥60 mL/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo změřená CrCl; potvrzení CrCl je vyžadováno pouze pokud SCr >1,5 × ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) <3 × ULN (nebo <5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
   • Celkový bilirubin (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN při dokumentovaném Gilbertově syndromu [nekonjugovaná hyperbilirubinemie]) nebo <2 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami
   • Sérový albumin ≥3,0 g/dL
   • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (PT-INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 × (ULN), kromě pacientů na antikoagulanciích derivátech kumarinu nebo jiné podobné antikoagulační terapii, kteří musí mít PT-INR v terapeutickém rozmezí podle posouzení vyšetřovatele
10. Pacienti musí mít bazální saturaci kyslíku >93 % na pokojovém vzduchu
11. Ženy reprodukčního/plodného věku musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test při screeningu a musí souhlasit s použitím vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 6 měsíců pro ženy po poslední dávce studijního léku.
12. Pacientky nesmí darovat nebo odebírat pro vlastní použití vajíčka od screeningu a po celou dobu studijní léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijního léku
13. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo se musí zdržet heterosexuálního styku nebo musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci při zařazení, během léčebného období a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijního léku
14. Pacienti mužského pohlaví nesmí zmrazovat nebo darovat spermie od screeningu a po celou dobu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studijního léku
15. Pacienti musí rozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli protokolem specifických procedur. Pacienti by měli být schopni a ochotni dodržovat studijní návštěvy a procedury podle protokolu
16. Pacienti musí být připojištěni k systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemci.

Vylučovací kritéria:

1. Pacienti neochotní účastnit se biologických vyšetření a provádět odběry krevních a tkáňových vzorků podle požadavků protokolu
2. Pacienti s NSCLC nebo PDAC vhodní pro léčbu s kurativním záměrem
3. Pacienti s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na léčivé látky nebo jakékoli složky použité formulace

4. Nedostatečná vyplavovací doba před cyklem 1 den 1, definovaná jako:

   1. Celková mozková radioterapie nebo stereotaktická mozková radioterapie <14 dnů
   2. Radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření <28 dnů nebo paliativní radioterapie <7 dnů. Účastník se musí zotavit ze všech radiačně souvisejících toxicit a nesmí mít aktivní radiační pneumonitidu.
   3. Jakékoli experimentální látky nebo jiné protinádorové léky, včetně imunoterapie, z předchozího protinádorového léčebného režimu nebo klinické studie <21 dnů nebo <5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou ASP3082
   4. Velký chirurgický výkon (kromě zavedení cévního přístupu) <28 dnů
   5. Očkování živým virem a živou atenuovanou vakcínou <28 dnů
   6. Systémová steroidní terapie nebo jiná imunosupresivní terapie <7 dnů.
5. Předchozí léčba specifickým inhibitorem/degraderem KRAS G12D nebo pan-RAS inhibitorem/degraderem cíleným na KRAS G12D
6. Důkaz komprese míchy nebo mozkových metastáz, definovaných jako klinicky aktivní (symptomatické) nebo vyžadujících terapii kortikosteroidy nebo antikonvulzivy pro kontrolu přidružených příznaků nebo neléčených. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami a klinicky neaktivními (asymptomatickými) (tj. bez neurologických známek nebo příznaků a nevyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy) mohou být do studie zařazeni. Pacienti musí mít stabilní neurologický status po dobu alespoň 28 dnů před cyklem 1 den 1.
7. Pacienti s důkazem jakéhokoli leptomeningeálního onemocnění
8. Pacienti s nevyřešenými toxicitami z předchozí protinádorové terapie, definovanými jako toxicity (kromě alopecie) dosud nevyřešené na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu podle NCI-CTCAE v5.0
9. Jakýkoli důkaz primárního malignity jiného než metastatického/lokálně pokročilého NSCLC nebo PDAC do 2 let před cyklem 1 den 1, kromě adekvátně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného in-situ onemocnění nebo jiných solidních nádorů kurativně léčených
10. Jakýkoli důkaz závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění včetně aktivní krvácivé diatézy, aktivní infekce, psychiatrického onemocnění/sociálních situací, geografických faktorů, zneužívání návykových látek nebo jiných faktorů, které podle názoru vyšetřovatele činí účast pacienta ve studii nežádoucí nebo které by ohrozily dodržování protokolu. Screening chronických stavů není vyžadován
11. Pacienti mají aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotika do 14 dnů před cyklem 1 den 1
12. Pacienti s klinicky významným pleurálním výpotkem budou vyloučeni a ascites vyžadující lékařské ošetření do 30 dnů před podpisem ICF.

13. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění před cyklem 1 den 1, včetně:

    1. Korigovaný QT interval >470 ms pro ženy a >450 ms pro muže podle Fridericiova vzorce (QTcF) hodnocený EKG
    2. LVEF <50 % echokardiogramem (ECHO) nebo multigated akvizicí (MUGA) scanem
    3. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců
    4. NYHA > třída II do 6 měsíců
    5. Klinicky významný perikardiální výpotek stanovený ECHO nebo MUGA scanem
    6. Symptomatické městnavé srdeční selhání, klinicky významné srdeční onemocnění
14. Účastník s aktivní hepatitidou B (včetně akutní HBV nebo chronické HBV) nebo HCV (RNA detekovaná kvalitativním testem). Testování HCV RNA není vyžadováno u účastníků s negativním testováním protilátek HCV.
15. Pacient s diagnózou viru lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s HIV infekcí na antivirové terapii a nedetekovatelnou virovou zátěží jsou povoleni s požadavkem na pravidelné monitorování reaktivace po dobu léčby ve studii podle místních nebo institucionálních směrnic
16. Pacientky těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie a po dobu 6 měsíců po podání studijní intervence
17. Pacienti s jakýmikoli psychologickými, rodinnými, sociologickými nebo geografickými podmínkami potenciálně bránícími dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacientem před registrací do studie
18. Pacienti pod opatrovnictvím, poručnictvím, soudní ochranou, rodinným zplnomocněním nebo zbavení svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopní dát svůj souhlas
19. Pacienti vyžadují léčbu současnými léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2D6
20. Účastník vyžaduje léčbu současnými léky, které jsou citlivými substráty CYP2C8
21. Účast v jiné klinické studii (<30 dnů nebo <5 poločasů, podle toho, co je delší) hodnotící experimentální lék (kromě neintervenčního výzkumu) a během studijní léčby.