Studie, der undersøger ASP3082 hos patienter med metastatisk/lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og pankreatisk duktal adenokarcinom (PDAC), med biomarkøranalyse til karakterisering af respons/resistens (UNLOCK ASP3082)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Patienter med histologisk bekræftet diagnose af lokal fremskreden (uoperabel) eller metastatisk NSCLC (kohorte 1) eller PDAC (kohorte 2) og dokumenteret KRAS G12D-mutation på den seneste tumorbiopsi eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-analyse

3. For patienter med NSCLC:

   1. Patienter uden kendte målrettede genomiske forandringer eller en forandring, som der ikke er godkendt (eller tilgængelig) målrettet terapi for, skal have modtaget mindst 1 linje tidligere behandling, herunder en platinbaseret behandling og en PD-(L)1-bloker, kombineret eller sekventielt, og de skal have oplevet progression
   2. Patienter med kendte handlingsbare genomiske forandringer (EGFR-, BRAF- og MET-mutationer eller ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-fusioner) skal have udtømt den tilgængelige målrettede terapi og have oplevet sygdomsprogression efter en platinbaseret behandling
4. Patienter med PDAC skal have modtaget kun én tidligere kemoterapilinje i en minimumsvarighed på 5 måneder og have oplevet sygdomsprogression
5. Patienter skal have en ECOG-performance status ≤1 på screenings tidspunkt
6. Patienter skal have en minimum levetidsforventning på 3 måneder
7. Patienter skal have mindst én radiologisk målbar læsion i henhold til responsvurderingskriterier for solide tumorer (RECIST) v1.1-kriterier
8. Patienter skal have et tumorsted, der let kan biopsieres, og undgå knoglebiopsi, når det er muligt. Patienter skal have accepteret at udføre præ-behandlings-, under behandlings- og behandlingsafsluttende tumor- og blodbiopsier

9. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvreserve og organfunktion baseret på lokale laboratoriedata inden for 21 dage før cyklus 1, dag 1 defineret som:

   • Blodpladetal ≥100.000/mm³ eller ≥100 × 10⁹/L (blodpladetransfusioner er ikke tilladt op til 14 dage før cyklus 1, dag 1 for at opfylde berettigelse)
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte er tilladt)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm³ eller ≥1,5 × 10⁹/L (brug af vækstfaktorer er ikke tilladt i de 14 dage før cyklus 1)
   • Kreatininclearance (CrCl): Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller målt CrCl; bekræftelse af CrCl er kun påkrævet, når SCr er >1,5 × ULN
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <3 × ULN (eller <5 × ULN for patienter med levermetastaser)
   • Total bilirubin (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN ved dokumenteret Gilberts syndrom [ukonjugeret hyperbilirubinæmi]) eller <2 × ULN for patienter med levermetastaser
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
   • Protrombin tid (PT) eller protrombin tid - international normaliseret ratio (PT-INR) og aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT)/partiel tromboplastin tid (PTT) ≤1,5 × ULN, undtagen for patienter på coumarinderivat-antikoagulantia eller anden lignende antikoagulantsterapi, som skal have PT-INR inden for terapeutisk område, som undersøgeren vurderer passende
10. Patienter skal have basislinje iltmætning >93% på stue luft
11. Kvinder i den reproduktive/bæreduglige alder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en meget effektiv form for prævention eller undgå samleje under og efter afslutningen af studiet og i mindst 6 måneder for kvinder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
12. Kvindelige patienter må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screenings tidspunkt og gennem hele studiebehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den endelige undersøgelsesmedicinadministration
13. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller må ikke have heteroseksuelt samleje eller skal være villige til at bruge en meget effektiv prævention ved indskrivning, under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen
14. Mandlige patienter må ikke fryse eller donere sæd fra screening og gennem hele studieperioden og i mindst 3 måneder efter den endelige undersøgelsesmedicinadministration
15. Patienter skal forstå, underskrive og datere det skriftlige informerede samtykkeformular før nogen protokolspecifikke procedurer udføres. Patienter skal være i stand til og villige til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokollen
16. Patienter skal være tilknyttet et social sikringssystem eller modtager af samme.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter, der ikke er villige til at deltage i de biologiske undersøgelser og udføre blod- og vævsprøveindsamling som krævet i protokollen
2. Patienter med NSCLC eller PDAC, der kan behandles med kurativt formål
3. Patienter med en historie for svære overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller nogen komponenter i den anvendte formulering

4. Utilstrækkelig udvaskeperiode før cyklus 1 dag 1 defineret som:

   1. Hjernebestråling eller stereotaktisk hjernebestråling <14 dage
   2. Strålebehandling til mere end 30% af knoglemarven eller med et bredt strålefelt <28 dage eller palliativ strålebehandling <7 dage. Deltageren skal være kommet sig over alle strålerelaterede toksiciteter og ikke have aktiv stråle pneumonitis.
   3. Nogen undersøgelsesmidler eller andre antikræftmedicin(er), herunder immunterapi, fra en tidligere kræftbehandlingsregime eller klinisk undersøgelse <21 dage eller <5 halveringstider, hvad end der er kortere, før første dosis af ASP3082
   4. Stor kirurgi (eksklusive placering af vaskulær adgang) <28 dage
   5. Levende virus- og levende-attenueret vaccination <28 dage
   6. Systemisk steroidterapi eller anden immunsuppressiv terapi <7 dage.
5. Tidligere behandling med en specifik KRAS G12D-hæmmer/degrader eller pan-RAS-hæmmer/degrader, der målretter KRAS G12D
6. Evidens for rygmarvskompression eller hjerne metastaser defineret som klinisk aktive (symptomatiske) eller krævende terapi med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere tilknyttede symptomer eller ubehandlede. Patienter med behandlede hjerne metastaser og klinisk inaktive (asymptomatiske) (dvs. uden neurologiske tegn eller symptomer og kræver ikke behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva) kan inkluderes i studiet. Patienter skal have en stabil neurologisk status i mindst 28 dage før cyklus 1 dag 1.
7. Patienter med evidens for leptomeningeal sygdom
8. Patienter med uopklarede toksiciteter fra tidligere antikræftbehandling defineret som toksiciteter (anden end alopeci) endnu ikke løst til grad 1 eller basislinje ifølge NCI-CTCAE v5.0
9. Nogen evidens for primær malignitet andet end metastatisk/lokal fremskreden NSCLC eller PDAC inden for 2 år før cyklus 1 dag 1, undtagen adækvat resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom eller andre solide tumorer kurativt behandlet
10. Nogen evidens for svære eller ukontrollerede systemiske sygdomme inklusive aktiv blødningsdiathese, aktiv infektion, psykisk sygdom/sociale situationer, geografiske faktorer, stofmisbrug eller andre faktorer, som efter undersøgerens mening gør det uønskeligt for patienten at deltage i studiet eller som ville kompromittere overholdelse af protokollen. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet
11. Patienter har en aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1
12. Patienter med klinisk signifikant pleural effusion vil blive ekskluderet og ascites, der kræver medicinsk behandling inden for 30 dage før ICF-signatur.

13. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom før cyklus 1 dag 1 inklusive:

    1. Korrigeret QT-interval >470 ms for kvinder og >450 ms for mænd ifølge Fridericias formel (QTcF) vurderet ved EKG
    2. LVEF <50% ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-scanning
    3. Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder
    4. NYHA > klasse II inden for 6 måneder
    5. Klinisk signifikant pericardial effusion bestemt ved en ECHO eller MUGA-scanning
    6. Symptomatisk kongestivt hjertesvigt, klinisk signifikant hjertesygdom
14. Deltager med aktiv hepatitis B (inklusive akut HBV eller kronisk HBV) eller HCV (RNA påvist ved kvalitativ test). HCV RNA-test er ikke påkrævet hos deltagere med negativ HCV-antistof test.
15. Patient med diagnose af human immundefektvirus (HIV). Patienter med HIV-infektion på antiviral terapi og umålelig viral last er tilladt med et krav om regelmæssig monitorering for reaktivering for behandlingsvarigheden på studiet i henhold til lokale eller institutionelle retningslinjer
16. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer eller agter at blive gravide under studiet og i 6 måneder efter studieinterventionsadministration
17. Patienter med nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hindrer overholdelse af studiet protokol og opfølgningstidsplan; disse forhold skal diskuteres med patienten før registrering i forsøget
18. Patienter under værge, kurator, retslig beskyttelse, familie habilitation eller frataget sin frihed ved en retslig eller administrativ beslutning eller ude af stand til at give sit samtykke
19. Patienter kræver behandling med samtidige lægemidler, der er stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A eller CYP2D6
20. Deltager kræver behandling med samtidige lægemidler, der er følsomme substrater af CYP2C8
21. Deltagelse i et andet klinisk forsøg (<30 dage eller <5 halveringstider, hvad end der er længere) evaluerende et eksperimentelt lægemiddel (undtagen ikke-interventionel forskning) og mens på studiebehandling.