Studie som undersøker ASP3082 hos pasienter med metastatisk/lokalt avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og pankreasgangeadenokarsinom (PDAC), med biomarkøranalyse for å karakterisere respons/motstand (UNLOCK ASP3082)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert (ikke-resekabel) eller metastatisk NSCLC (kohort 1) eller PDAC (kohort 2) og dokumentert KRAS G12D-mutasjon på den nyeste tumorbiopsien eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-analyse

3. For pasienter med NSCLC:

   1. Pasienter uten kjente målrettede genomiske forandringer, eller en forandring som det ikke finnes godkjent (eller tilgjengelig) målrettet behandling for, må ha fått minst 1 linje tidligere behandling, inkludert en platina-basert kur og en PD-(L)1-blokker, kombinert eller sekvensielt, og må ha opplevd progresjon
   2. Pasienter som har kjente behandlingsbare genomiske forandringer (EGFR-, BRAF- og MET-mutasjoner eller ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-fusjoner) må ha uttømt tilgjengelig målrettet behandling og ha opplevd sykdomsprogresjon etter en platina-basert kur
4. Pasienter med PDAC må ha fått kun én tidligere linje kjemoterapi i minst 5 måneder og ha opplevd sykdomsprogresjon
5. Pasienter må ha en ECOG ytelsesstatus ≤1 ved screeningtidspunktet
6. Pasienter må ha en forventet levetid på minst 3 måneder
7. Pasienter må ha minst én radiologisk målbart lesjon i henhold til responsvurderingskriterier for solide tumorer (RECIST) v1.1-kriterier
8. Pasienter må ha et tumorsted som er lett tilgjengelig for biopsi, og unngå beinbiopsi når mulig. Pasienten må ha akseptert å utføre pre-behandling, under behandling og ved behandlingsslutt tumor- og blodbiopsier

9. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargreserve og organfunksjon, basert på lokale laboratoriedata innen 21 dager før syklus 1, dag 1, definert som:

   • Platelettantall ≥100 000/mm³ eller ≥100 × 10⁹/L (platelettransfusjoner er ikke tillatt opptil 14 dager før syklus 1 dag 1 for å oppfylle inklusjonskriteriene)
   • Hemoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (transfusjon og/eller vekstfaktorstøtte er tillatt)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm³ eller ≥1,5 × 10⁹/L (bruk av vekstfaktorer er ikke tillatt i de 14 dagene før syklus 1)
   • Kreatininclearance (CrCl): Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller målt CrCl; bekreftelse av CrCl kreves kun når SCr er >1,5 × ULN
   • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <3 × ULN (eller <5 × ULN for pasienter med levermetastaser)
   • Totalt bilirubin (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN ved dokumentert Gilbert-syndrom [ukonjugert hyperbilirubinemi]) eller <2 × ULN for pasienter med levermetastaser
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
   • Protrombintid (PT) eller protrombintid-internasjonal normalisert ratio (PT-INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 × ULN, unntatt for pasienter på kumarin-derivat antikoagulantia eller annen lignende antikoagulantsterapi, som må ha PT-INR innenfor terapeutisk område som ansett passende av forskeren
10. Pasienter må ha basislinje oksygenmetning >93% på romluft
11. Kvinner i reproduktiv/barnefødedyktig alder må ha en negativ serum- eller urin-graviditetstest ved screening og må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller unngå samleie under og etter fullført studie og i minst 6 måneder for kvinner etter siste dose av studiemedikamentet
12. Kvinnelige pasienter må ikke donere, eller hente for egen bruk, egg fra screeningtidspunktet og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 6 måneder etter siste administrering av studiemedikament
13. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må avstå fra heteroseksuelt samleie eller må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode ved inkludering, under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
14. Mannlige pasienter må ikke fryse eller donere sæd fra screening og gjennom hele studieperioden, og i minst 3 måneder etter siste administrering av studiemedikament
15. Pasienter må forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før noen protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienter bør være i stand til og villige til å følge studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokollen
16. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller mottaker av samme

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter som ikke er villige til å delta i de biologiske undersøkelsene og å utføre blod- og vevsprøveinnsamling som kreves i protokollen
2. Pasienter med NSCLC eller PDAC som kan behandles med kurativt formål
3. Pasienter med historie for alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot enten legemiddelstoffene eller noen komponenter i formuleringen som brukes

4. Utilstrekkelig utvaskingsperiode før syklus 1 dag 1, definert som:

   1. Hjernestrålebehandling eller stereotaktisk hjernestrålebehandling <14 dager
   2. Strålebehandling til mer enn 30% av benmargen eller med et bredt strålefelt <28 dager eller palliativ strålebehandling <7 dager. Deltakeren må ha kommet seg fra alle strålerelaterte toksisiteter og ikke ha aktiv strålepneumonitt
   3. Eventuelle undersøkelsesmidler eller andre kreftmedikament(er), inkludert immunterapi, fra en tidligere kreftbehandlingsregime eller klinisk studie <21 dager eller <5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første dose ASP3082
   4. Stor kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) <28 dager
   5. Levende virus- og levende-svekkede vaksiner <28 dager
   6. Systemisk steroidterapi eller annen immunsuppressiv terapi <7 dager
5. Tidligere behandling med en spesifikk KRAS G12D-hemmer/degrader eller pan-RAS-hemmer/degrader som retter seg mot KRAS G12D
6. Bevis for ryggmargskompression eller hjernemetastaser, definert som klinisk aktive (symptomatiske), eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer eller ubehandlede. Pasienter med behandlede hjernemetastaser og klinisk inaktive (asymptomatiske) (dvs. uten nevrologiske tegn eller symptomer og som ikke krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva) kan inkluderes i studien. Pasienter må ha en stabil nevrologisk status i minst 28 dager før syklus 1 dag 1
7. Pasienter med bevis på leptomeningeal sykdom
8. Pasienter med uoppklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopeci) som ennå ikke er løst til grad 1 eller basislinjen i henhold til NCI-CTCAE v5.0
9. Eventuelle bevis på primær malignitet annet enn metastatisk/lokalt avansert NSCLC eller PDAC innen 2 år før syklus 1 dag 1, unntatt adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ-sykdom, eller andre solide tumorer kurativt behandlet
10. Eventuelle bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom inkludert aktiv blødningsdiatese, aktiv infeksjon, psykisk sykdom/sosiale situasjoner, geografiske faktorer, substansmisbruk, eller andre faktorer som etter forskerens mening gjør det uønskelig for pasienten å delta i studien eller som ville true overholdelse av protokollen. Screening for kroniske tilstander kreves ikke
11. Pasienter har en aktiv infeksjon som krever intravenøst antibiotikum innen 14 dager før syklus 1 dag 1
12. Pasienter med klinisk signifikant pleuraeffusjon vil bli ekskludert og ascites som krever medisinsk behandling innen 30 dager før ICF-signering

13. Ukontrollert eller signifikant kardiovaskulær sykdom før syklus 1 dag 1, inkludert:

    1. Korrigert QT-intervall >470 ms for kvinner og >450 ms for menn i henhold til Fridericias formel (QTcF) vurdert av EKG
    2. LVEF <50% enten ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-skanning
    3. Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder
    4. NYHA > klasse II innen 6 måneder
    5. Klinisk signifikant perikardial effusjon som bestemt av en ECHO eller MUGA-skanning
    6. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, klinisk signifikant hjertesykdom
14. Deltaker med aktiv hepatitt B (inkludert akutt HBV eller kronisk HBV) eller HCV (RNA påvist ved kvalitativ test). HCV RNA-testing kreves ikke hos deltakere med negativ HCV-antistofftesting
15. Pasient med diagnose av humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med HIV-infeksjon på antiviral terapi og umålbart virusmengde er tillatt med et krav om regelmessig overvåking for reaktivering for varigheten av behandlingen i studien i henhold til lokale eller institusjonelle retningslinjer
16. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller planlegger å bli gravide under studien og i 6 måneder etter administrering av studieintervensjon
17. Pasienter med eventuelle psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt hindrer overholdelse av studiens protokoll og oppfølgingsplan; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
18. Pasienter under vergemål, formynderskap, rettslig beskyttelse, familiehabilitering eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke
19. Pasienter krever behandling med samtidige legemidler som er sterke hemmer eller induktorer av CYP3A eller CYP2D6
20. Deltaker krever behandling med samtidige legemidler som er sensitive substrater av CYP2C8
21. Deltakelse i et annet klinisk forsøk (<30 dager eller <5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) som evaluerer et eksperimentelt legemiddel (unntatt ikke-intervensjonsforskning) og mens man er på studiebehandling