Studio che Indaga ASP3082 in Pazienti con Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (NSCLC) Metastatico/Localmente Avanzato e Adenocarcinoma Duttale Pancreatico (PDAC), con Analisi dei Biomarcatori per Caratterizzare la Risposta/Resistenza (UNLOCK ASP3082)

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di NSCLC localmente avanzato (non resecabile) o metastatico (coorte 1) o PDAC (coorte 2) e mutazione KRAS G12D documentata sulla biopsia tumorale più recente o analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA)

3. Per i pazienti con NSCLC:

   1. I pazienti senza alterazioni genomiche target note, o un'alterazione per la quale non esiste una terapia mirata approvata (o accessibile), devono essere stati trattati con almeno 1 linea di terapia precedente, incluso un regime a base di platino e un bloccante PD-(L)1, combinati o in sequenza, e devono aver sperimentato progressione
   2. I pazienti che hanno alterazioni genomiche azionabili note (mutazioni EGFR, BRAF e MET o fusioni ALK, ROS1, RET, NTRK) devono aver esaurito la terapia mirata disponibile e aver sperimentato progressione della malattia dopo un regime a base di platino
4. I pazienti con PDAC devono aver ricevuto solo una precedente linea di chemioterapia per una durata minima di 5 mesi e aver sperimentato progressione della malattia
5. I pazienti devono avere uno stato di performance ECOG ≤1 al momento dello screening
6. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita minima di 3 mesi
7. I pazienti devono avere almeno una lesione radiologicamente misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
8. I pazienti devono avere un sito tumorale facilmente accessibile per biopsia, evitando quando possibile la biopsia ossea. Il paziente deve aver accettato di eseguire biopsie tumorali e del sangue pre-trattamento, durante il trattamento e alla fine del trattamento

9. I pazienti devono avere una riserva midollare e una funzione d'organo adeguate, basate sui dati di laboratorio locali entro 21 giorni prima del ciclo 1, giorno 1, definiti come:

   • Conta piastrinica ≥100.000/mm³ o ≥100 × 10⁹/L (le trasfusioni di piastrine non sono consentite fino a 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 per soddisfare l'idoneità)
   • Emoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (sono consentite trasfusioni e/o supporto con fattori di crescita)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³ o ≥1,5 × 10⁹/L (l'uso di fattori di crescita non è consentito nei 14 giorni precedenti il ciclo 1)
   • Clearance della creatinina (CrCl): Clearance della creatinina (CrCl) ≥60 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o CrCl misurata; la conferma di CrCl è richiesta solo quando SCr è >1,5 × ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) <3 × ULN (o <5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche)
   • Bilirubina totale (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata [iperbilirubinemia non coniugata]) o <2 × ULN per pazienti con metastasi epatiche
   • Albumina sierica ≥3,0 g/dL
   • Tempo di protrombina (PT) o tempo di protrombina- rapporto internazionale normalizzato (PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 × (ULN), tranne per i pazienti in terapia anticoagulante con derivati cumarinici o altre terapie anticoagulanti simili, che devono avere PT-INR entro l'intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo Sperimentatore
10. I pazienti devono avere una saturazione basale di ossigeno >93% in aria ambiente
11. Le donne in età riproduttiva/potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 6 mesi per le donne dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Le pazienti di sesso femminile non devono donare, o prelevare per uso proprio, ovociti dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio, e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
13. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono astenersi da rapporti eterosessuali o devono essere disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
14. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare spermatozoi a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio, e almeno 3 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
15. I pazienti devono comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo eseguita. I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo
16. I pazienti devono essere affiliati a un Sistema di Sicurezza Sociale o beneficiari dello stesso.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti non disposti a partecipare alle indagini biologiche e a eseguire il prelievo di campioni di sangue e tessuto come richiesto dal protocollo
2. Pazienti con NSCLC o PDAC suscettibili di trattamento con intento curativo
3. Pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità grave alle sostanze farmacologiche o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata

4. Periodo di washout inadeguato prima del ciclo 1 giorno 1, definito come:

   1. Radioterapia cerebrale totale o radioterapia cerebrale stereotassica <14 giorni
   2. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con ampio campo di radiazione <28 giorni o radioterapia palliativa <7 giorni. Il partecipante deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non deve avere polmonite da radiazioni attiva.
   3. Qualsiasi agente sperimentale o altro farmaco antitumorale(i), inclusa l'immunoterapia, da un precedente regime di trattamento del cancro o studio clinico <21 giorni o <5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose di ASP3082
   4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento di accesso vascolare) <28 giorni
   5. Vaccinazione con virus vivo e vivo attenuato <28 giorni
   6. Terapia steroidea sistemica o altra terapia immunosoppressiva <7 giorni.
5. Trattamento precedente con un inibitore/degradatore specifico di KRAS G12D o inibitore/degradatore pan-RAS mirato a KRAS G12D
6. Evidenza di compressione midollare o metastasi cerebrali, definite come clinicamente attive (sintomatiche), o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate e clinicamente inattive (asintomatiche) (cioè senza segni o sintomi neurologici e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti) possono essere inclusi nello studio. I pazienti devono avere uno stato neurologico stabile per almeno 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1.
7. Pazienti con evidenza di malattia leptomeningea
8. Pazienti con tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte a grado 1 o basale secondo NCI-CTCAE v5.0
9. Qualsiasi evidenza di neoplasia primaria diversa da NSCLC metastatico/localmente avanzato o PDAC entro 2 anni prima del ciclo 1 giorno 1, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo
10. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusi diatesi emorragiche attive, infezioni attive, malattie psichiatriche/situazioni sociali, fattori geografici, abuso di sostanze o altri fattori che, a giudizio dello Sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che comprometterebbero l'aderenza al protocollo. Non è richiesto lo screening per condizioni croniche
11. I pazienti hanno un'infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
12. I pazienti con versamento pleurico clinicamente significativo saranno esclusi e ascite che richiede trattamento medico entro 30 giorni prima della firma del consenso informato.

13. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa prima del ciclo 1 giorno 1, inclusa:

    1. Intervallo QT corretto >470 ms per le femmine e >450 ms per i maschi secondo la formula di Fridericia (QTcF) valutata da ECG
    2. FEVS <50% mediante ecocardiogramma (ECO) o scansione multigated acquisition (MUGA)
    3. Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi
    4. NYHA > classe II entro 6 mesi
    5. Versamento pericardico clinicamente significativo determinato da ECO o scansione MUGA
    6. Scompenso cardiaco congestizio sintomatico, malattia cardiaca clinicamente significativa
14. Partecipante con epatite B attiva (inclusa HBV acuta o cronica) o HCV (RNA rilevato mediante saggio qualitativo). Il test dell'RNA dell'HCV non è richiesto nei partecipanti con test anticorpale HCV negativo.
15. Paziente con diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono consentiti pazienti con infezione da HIV in terapia antivirale e carica virale non rilevabile, con l'obbligo di monitoraggio regolare per la riattivazione per la durata del trattamento nello studio secondo linee guida locali o istituzionali
16. Pazienti di sesso femminile che sono in gravidanza o allattamento o intendono diventare gravide durante lo studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'intervento dello studio
17. Pazienti con qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli l'aderenza al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
18. Pazienti sotto tutela, curatela, protezione giudiziaria, abilitazione familiare o privati della libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapaci di dare il proprio consenso
19. Pazienti che richiedono trattamento con farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2D6
20. Il partecipante richiede trattamento con farmaci concomitanti che sono substrati sensibili di CYP2C8
21. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica (<30 giorni o <5 emivite, a seconda di quale sia più lunga) che valuta un farmaco sperimentale (tranne la ricerca non interventistica) e durante il trattamento dello studio.