Estudio que investiga ASP3082 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico/localmente avanzado (NSCLC) y adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), con análisis de biomarcadores para caracterizar la respuesta/resistencia (UNLOCK ASP3082)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años
2. Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de CNMP localmente avanzado (no resecable) o metastásico (cohorte 1) o CPDA (cohorte 2) y mutación KRAS G12D documentada en la biopsia tumoral más reciente o análisis de ADN tumoral circulante (ADNtc)

3. Para pacientes con CNMP:

   1. Los pacientes sin alteraciones genómicas dirigibles conocidas, o con una alteración para la cual no existe terapia dirigida aprobada (o accesible), deben haber recibido al menos 1 línea de terapia previa, incluido un régimen basado en platino y un bloqueador de PD-(L)1, combinados o secuenciados, y deben haber experimentado progresión
   2. Los pacientes con alteraciones genómicas accionables conocidas (mutaciones de EGFR, BRAF y MET o fusiones de ALK, ROS1, RET, NTRK) deben haber agotado la terapia dirigida disponible y haber experimentado progresión de la enfermedad después de un régimen basado en platino
4. Los pacientes con CPDA deben haber recibido solo una línea previa de quimioterapia durante un mínimo de 5 meses y haber experimentado progresión de la enfermedad
5. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG ≤1 en el momento del cribado
6. Los pacientes deben tener una esperanza de vida mínima de 3 meses
7. Los pacientes deben tener al menos una lesión radiológicamente medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1
8. Los pacientes deben tener un sitio tumoral fácilmente accesible para biopsia, evitando biopsia ósea cuando sea posible. El paciente debe haber aceptado realizar biopsias tumorales y sanguíneas previas al tratamiento, durante el tratamiento y al final del tratamiento

9. Los pacientes deben tener una reserva de médula ósea y función orgánica adecuadas, basándose en datos de laboratorio local dentro de los 21 días previos al ciclo 1, día 1, definidos como:

   • Recuento de plaquetas ≥100 000/mm³ o ≥100 × 10⁹/L (no se permiten transfusiones de plaquetas hasta 14 días antes del ciclo 1 Día 1 para cumplir con la elegibilidad)
   • Hemoglobina (Hb) ≥9.0 g/dL (se permite transfusión y/o soporte con factores de crecimiento)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm³ o ≥1.5 × 10⁹/L (no se permite el uso de factores de crecimiento en los 14 días previos al ciclo 1)
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl): Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min calculado usando la ecuación de Cockcroft-Gault o CrCl medido; la confirmación de CrCl solo se requiere cuando la creatinina sérica (SCr) es >1.5 × LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (FA) <3 × LSN (o <5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina total (BT) <1.5 × LSN (<3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado [hiperbilirrubinemia no conjugada]) o <2 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas
   • Albúmina sérica ≥3.0 g/dL
   • Tiempo de protrombina (TP) o tiempo de protrombina-índice internacional normalizado (TP-INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤1.5 × (LSN), excepto para pacientes en anticoagulantes derivados de cumarina u otra terapia anticoagulante similar, quienes deben tener TP-INR dentro del rango terapéutico considerado apropiado por el investigador
10. Los pacientes deben tener saturación de oxígeno basal >93% en aire ambiente
11. Las mujeres con potencial reproductivo/de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo o evitar las relaciones sexuales durante y tras la finalización del estudio y durante al menos 6 meses para las mujeres después de la última dosis del fármaco del estudio
12. Las pacientes no deben donar, ni recuperar para su propio uso, óvulos desde el momento del cribado y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio
13. Los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o deben abstenerse de relaciones heterosexuales o deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al inscribirse, durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
14. Los pacientes varones no deben congelar ni donar esperma desde el cribado y durante todo el período del estudio, y al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio
15. Los pacientes deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. Los pacientes deben poder y estar dispuestos a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo
16. Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social o ser beneficiarios del mismo

Criterios de exclusión:

1. Pacientes no dispuestos a participar en las investigaciones biológicas y a realizar la recolección de muestras de sangre y tejido según lo requerido en el protocolo
2. Pacientes con CNMP o CPDA susceptibles de tratamiento con intención curativa
3. Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad grave a las sustancias farmacéuticas o a cualquier componente de la formulación utilizada

4. Período de lavado inadecuado antes del ciclo 1 día 1, definido como:

   1. Radioterapia cerebral total o radioterapia cerebral estereotáctica <14 días
   2. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un campo amplio de radiación <28 días o radioterapia paliativa <7 días. El participante debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no tener neumonitis por radiación activa
   3. Cualquier agente en investigación u otro fármaco(s) anticanceroso, incluida inmunoterapia, de un régimen de tratamiento contra el cáncer previo o estudio clínico <21 días o <5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de ASP3082
   4. Cirugía mayor (excluyendo colocación de acceso vascular) <28 días
   5. Vacunación con virus vivos y atenuados vivos <28 días
   6. Terapia con esteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora <7 días
5. Tratamiento previo con un inhibidor/degradador específico de KRAS G12D o inhibidor/degradador pan-RAS dirigido a KRAS G12D
6. Evidencia de compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, definidas como clínicamente activas (sintomáticas), o que requieran terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar síntomas asociados o no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas y clínicamente inactivas (asintomáticas) (es decir, sin signos o síntomas neurológicos y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos) pueden incluirse en el estudio. Los pacientes deben tener un estado neurológico estable durante al menos 28 días antes del ciclo 1 día 1
7. Pacientes con evidencia de cualquier enfermedad leptomeníngea
8. Pacientes con toxicidades no resueltas de terapia anticancerosa previa, definidas como toxicidades (distintas de alopecia) aún no resueltas a grado 1 o basal según NCI-CTCAE v5.0
9. Cualquier evidencia de malignidad primaria distinta de CNMP o CPDA metastásico/localmente avanzado dentro de los 2 años previos al ciclo 1 día 1, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente
10. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo diátesis hemorrágica activa, infección activa, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, factores geográficos, abuso de sustancias u otros factores que, en opinión del investigador, hagan indeseable la participación del paciente en el estudio o que pongan en peligro el cumplimiento del protocolo. No se requiere cribado para condiciones crónicas
11. Los pacientes tienen una infección activa que requiere antibióticos intravenosos dentro de los 14 días previos al ciclo 1 día 1
12. Se excluirán pacientes con derrame pleural clínicamente significativo y ascitis que requiera tratamiento médico dentro de los 30 días previos a la firma del CIF

13. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa antes del ciclo 1 día 1, incluyendo:

    1. Intervalo QT corregido >470 ms para mujeres y >450 ms para hombres según la fórmula de Fridericia (QTcF) evaluada por ECG
    2. FEVI <50% por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA)
    3. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses
    4. NYHA > clase II dentro de los 6 meses
    5. Derrame pericárdico clínicamente significativo determinado por ECO o MUGA
    6. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cardíaca clínicamente significativa
14. Participante con hepatitis B activa (incluyendo VHB agudo o VHB crónico) o VHC (ARN detectado por ensayo cualitativo). No se requiere prueba de ARN del VHC en participantes con prueba de anticuerpos contra el VHC negativa
15. Paciente con diagnóstico de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten pacientes con infección por VIH en terapia antiviral y carga viral indetectable con el requisito de monitoreo regular para reactivación durante la duración del tratamiento en el estudio según pautas locales o institucionales
16. Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o que planeen quedar embarazadas durante el estudio y durante 6 meses después de la administración de la intervención del estudio
17. Pacientes con cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente dificulte el cumplimiento del protocolo del estudio y el cronograma de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro en el ensayo
18. Pacientes bajo tutela, curatela, protección judicial, habilitación familiar o privados de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaces de dar su consentimiento
19. Pacientes que requieren tratamiento con fármacos concomitantes que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A o CYP2D6
20. Participante que requiere tratamiento con fármacos concomitantes que son sustratos sensibles de CYP2C8
21. Participación en otro ensayo clínico (<30 días o <5 vidas medias, lo que sea más largo) evaluando un fármaco experimental (excepto investigación no intervencionista) y mientras está en tratamiento del estudio