Studie naar ASP3082 bij patiënten met gemetastaseerd/lokaal gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en pancreasklierbuisadenocarcinoom (PDAC), met biomarkeranalyse om respons/resistentie te karakteriseren (UNLOCK ASP3082)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde (niet-resectabele) of gemetastaseerde NSCLC (cohort 1) of PDAC (cohort 2) en een gedocumenteerde KRAS G12D-mutatie in de meest recente tumorbiopsie of circulerend tumor-DNA (ctDNA)-analyse

3. Voor patiënten met NSCLC:

   1. Patiënten zonder bekende targeteerbare genomische veranderingen, of een verandering waarvoor geen gerichte therapie is goedgekeurd (of toegankelijk), moeten ten minste 1 lijn eerdere therapie hebben ondergaan, inclusief een platinumbased regime en een PD-(L)1-blokker, gecombineerd of opeenvolgend, en zij moeten progressie hebben ervaren
   2. Patiënten met bekende behandelbare genomische veranderingen (EGFR-, BRAF- en MET-mutaties of ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-fusies) moeten alle beschikbare gerichte therapie hebben uitgeput en ziekteprogressie hebben ervaren na een platinumbased regime
4. Patiënten met PDAC moeten slechts één eerdere lijn chemotherapie hebben ontvangen gedurende minimaal 5 maanden en ziekteprogressie hebben ervaren
5. Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus ≤1 hebben op het moment van screening
6. Patiënten moeten een minimale levensverwachting van 3 maanden hebben
7. Patiënten moeten ten minste één radiologisch meetbare laesie hebben volgens de responsbeoordelingscriteria voor solide tumoren (RECIST) v1.1-criteria
8. Patiënten moeten een tumorlocatie hebben die gemakkelijk toegankelijk is voor biopsie, waarbij botbiopsie indien mogelijk wordt vermeden. Patiënt moet hebben ingestemd met het uitvoeren van pre-behandeling, tijdens behandeling en einde-behandeling tumor- en bloedbiopten

9. Patiënten moeten een adequate beenmergreserve en orgaanfunctie hebben, gebaseerd op lokale laboratoriumgegevens binnen 21 dagen vóór cyclus 1, dag 1, gedefinieerd als:

   • Bloedplaatjesaantal ≥100.000/mm³ of ≥100 × 10⁹/L (bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan tot 14 dagen vóór cyclus 1 dag 1 om in aanmerking te komen)
   • Hemoglobine (Hb) ≥9,0 g/dL (transfusie en/of groeifactorondersteuning is toegestaan)
   • Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1500/mm³ of ≥1,5 × 10⁹/L (gebruik van groeifactoren is niet toegestaan in de 14 dagen vóór cyclus 1)
   • Creatinineklaring (CrCl): Creatinineklaring (CrCl) ≥60 mL/min berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking of gemeten CrCl; bevestiging van CrCl is alleen vereist wanneer SCr >1,5 × ULN is
   • Aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) <3 × ULN (of <5 × ULN voor patiënten met levermetastasen)
   • Totaal bilirubine (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN bij gedocumenteerd syndroom van Gilbert [ongeconjugeerde hyperbilirubinemie]) of <2 × ULN voor patiënten met levermetastasen
   • Serumalbumine ≥3,0 g/dL
   • Protrombinetijd (PT) of protrombinetijd-international normalized ratio (PT-INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 × (ULN), behalve voor patiënten op cumarinederivaat-anticoagulantia of andere vergelijkbare antistollingstherapie, die een PT-INR binnen het therapeutische bereik moeten hebben zoals passend geacht door de onderzoeker
10. Patiënten moeten een basiszuurstofsaturatie >93% hebben op kamertemperatuur
11. Vrouwen in de reproductieve/voortplantingsleeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest hebben bij screening en moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve vorm van anticonceptie of geslachtsgemeenschap vermijden tijdens en na voltooiing van de studie en gedurende ten minste 6 maanden voor vrouwen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.
12. Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik ophalen vanaf het moment van screening en gedurende de studiebehandelingsperiode, en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel
13. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken bij inschrijving, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel
14. Mannelijke patiënten mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf screening en gedurende de studieperiode, en ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel
15. Patiënten moeten het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren vóór enige protocolspecifieke procedures. Patiënten moeten in staat en bereid zijn zich te houden aan studiebezoeken en procedures volgens protocol
16. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een sociaal zekerheidsstelsel of begunstigde daarvan.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten die niet bereid zijn deel te nemen aan de biologische onderzoeken en bloed- en weefselmonsters te verzamelen zoals vereist in het protocol
2. Patiënten met NSCLC of PDAC die geschikt zijn voor behandeling met curatieve intentie
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de werkzame stof of enige componenten van de gebruikte formulering

4. Onvoldoende uitwasperiode vóór cyclus 1 dag 1, gedefinieerd als:

   1. Hele hersenbestralingstherapie of stereotactische hersenbestralingstherapie <14 dagen
   2. Radiotherapiebehandeling aan meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld <28 dagen of palliatieve radiotherapie <7 dagen. Deelnemer moet hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen actieve stralingspneumonitis hebben.
   3. Enige onderzoeksmiddelen of andere antikankergeneesmiddelen, inclusief immunotherapie, van een vorig kankerbehandelingsregime of klinische studie <21 dagen of <5 halfwaardetijden, wat korter is, vóór de eerste dosis ASP3082
   4. Grote chirurgie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) <28 dagen
   5. Levend virus- en levend-verzwakt vaccin <28 dagen
   6. Systemische steroïdentherapie of andere immunosuppressieve therapie <7 dagen.
5. Eerdere behandeling met een specifieke KRAS G12D-remmer/afbreker of pan-RAS-remmer/afbreker gericht op KRAS G12D
6. Bewijs van ruggenmergcompressie of hersenmetastasen, gedefinieerd als klinisch actief (symptomatisch), of vereist therapie met corticosteroïden of anti-epileptica om geassocieerde symptomen te beheersen of onbehandeld. Patiënten met behandelde hersenmetastasen en klinisch inactief (asymptomatisch) (d.w.z. zonder neurologische tekenen of symptomen en vereisen geen behandeling met corticosteroïden of anti-epileptica) kunnen worden opgenomen in de studie. Patiënten moeten een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 28 dagen vóór cyclus 1 dag 1.
7. Patiënten met bewijs van enige leptomeningeale ziekte
8. Patiënten met onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad 1 of basislijn volgens de NCI-CTCAE v5.0
9. Enig bewijs van primaire maligniteit anders dan gemetastaseerde/lokaal gevorderde NSCLC of PDAC binnen 2 jaar vóór cyclus 1 dag 1, behalve adequaat gereseceerde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, of andere solide tumoren curatief behandeld
10. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder actieve bloeddiathese, actieve infectie, psychiatrische aandoening/sociale situaties, geografische factoren, middelenmisbruik, of andere factoren die naar mening van de onderzoeker het ongewenst maken voor de patiënt om deel te nemen aan de studie of die de naleving van het protocol in gevaar zouden brengen. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
11. Patiënten hebben een actieve infectie die intraveneuze antibiotica vereist binnen 14 dagen vóór cyclus 1 dag 1
12. Patiënten met klinisch significant pleuravocht worden uitgesloten en ascites die medische behandeling vereisen binnen 30 dagen vóór ondertekening van de ICF.

13. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekte vóór cyclus 1 dag 1, inclusief:

    1. Gecorrigeerde QT-interval >470 ms voor vrouwen en >450 ms voor mannen volgens de formule van Fridericia (QTcF) beoordeeld door ECG
    2. LVEF <50% door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA)-scan
    3. Myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden
    4. NYHA > klasse II binnen 6 maanden
    5. Klinisch significant pericardvocht zoals bepaald door een ECHO of MUGA-scan
    6. Symptomatisch congestief hartfalen, klinisch significante hartaandoening
14. Deelnemer met actieve hepatitis B (inclusief acute HBV of chronische HBV) of HCV (RNA gedetecteerd door kwalitatieve test). HCV RNA-testen is niet vereist bij deelnemers met negatieve HCV-antilichaamtesten.
15. Patiënt met diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten met HIV-infectie op antivirale therapie en ondetecteerbare virale lading zijn toegestaan met een vereiste voor regelmatige monitoring voor reactivatie gedurende de behandeling in de studie volgens lokale of institutionele richtlijnen
16. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studie en gedurende 6 maanden na toediening van de studie-interventie
17. Patiënten met enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het studieprotocol en het follow-upschema belemmert; deze aandoeningen moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in de proef
18. Patiënten onder voogdij, curatele, gerechtelijke bescherming, familiehabilitatie of beroofd van zijn/haar vrijheid door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn zijn/haar toestemming te geven
19. Patiënten vereisen behandeling met gelijktijdige geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A of CYP2D6
20. Deelnemer vereist behandeling met gelijktijdige geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP2C8
21. Deelname aan een andere klinische proef (<30 dagen of <5 halfwaardetijden, wat langer is) die een experimenteel geneesmiddel evalueert (behalve niet-interventioneel onderzoek) en tijdens de studiebehandeling.