Studie zur Untersuchung von ASP3082 bei Patienten mit metastasiertem/lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), mit Biomarker-Analyse zur Charakterisierung von Ansprechen/Resistenz (UNLOCK ASP3082)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (nicht resektablen) oder metastasierten NSCLC (Kohorte 1) oder PDAC (Kohorte 2) und dokumentierter KRAS-G12D-Mutation in der jüngsten Tumorbiopsie oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA)-Analyse

3. Für Patienten mit NSCLC:

   1. Patienten ohne bekannte zielgerichtete genomische Alterationen oder einer Alteration, für die keine zielgerichtete Therapie zugelassen (oder zugänglich) ist, müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, einschließlich eines platinbasierten Regimes und eines PD-(L)1-Blockers, kombiniert oder sequenziert, und müssen ein Fortschreiten erlebt haben
   2. Patienten mit bekannten behandelbaren genomischen Alterationen (EGFR-, BRAF- und MET-Mutationen oder ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-Fusionen) müssen die verfügbare zielgerichtete Therapie ausgeschöpft haben und nach einem platinbasierten Regime ein Krankheitsfortschreiten erlebt haben
4. Patienten mit PDAC müssen nur eine vorherige Chemotherapielinie für mindestens 5 Monate erhalten haben und ein Krankheitsfortschreiten erlebt haben
5. Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen ECOG-Leistungsstatus ≤1 haben
6. Patienten müssen eine Mindestlebenserwartung von 3 Monaten haben
7. Patienten müssen mindestens eine radiologisch messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien haben
8. Patienten müssen eine leicht zugängliche Biopsiestelle haben, wobei Knochenbiopsien nach Möglichkeit vermieden werden sollten. Der Patient muss zugestimmt haben, Vorbehandlungs-, Behandlung- und End-of-Treatment-Tumor- und Blutbiopsien durchzuführen

9. Patienten müssen eine adäquate Knochenmarkreserve und Organfunktion basierend auf lokalen Laborwerten innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 haben, definiert als:

   • Thrombozytenzahl ≥100.000/mm³ oder ≥100 × 10⁹/L (Thrombozytentransfusionen sind bis zu 14 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 nicht erlaubt, um die Eignung zu erfüllen)
   • Hämoglobin (Hgb) ≥9,0 g/dL (Transfusion und/oder Wachstumsfaktorunterstützung ist erlaubt)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm³ oder ≥1,5 × 10⁹/L (Die Verwendung von Wachstumsfaktoren ist in den 14 Tagen vor Zyklus 1 nicht erlaubt)
   • Kreatinin-Clearance (CrCl): Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 mL/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder gemessener CrCl; Bestätigung der CrCl ist nur erforderlich, wenn SCr >1,5 × ULN ist
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) <3 × ULN (oder <5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie]) oder <2 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
   • Prothrombinzeit (PT) oder Prothrombinzeit-International Normalized Ratio (PT-INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤1,5 × ULN, außer für Patienten unter Cumarinderivat-Antikoagulanzien oder ähnlicher Antikoagulationstherapie, die eine PT-INR im therapeutischen Bereich haben müssen, wie vom Prüfarzt für angemessen erachtet
10. Patienten müssen eine basale Sauerstoffsättigung >93% bei Raumluft haben
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest beim Screening haben und müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden oder während und nach Abschluss der Studie sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten
12. Weibliche Patienten dürfen vom Screening bis zum Ende der Studienbehandlungsphase und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe keine Eizellen spenden oder für den Eigenbedarf entnehmen
13. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode bei Einschluss, während der Behandlungsphase und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verwenden
14. Männliche Patienten dürfen ab dem Screening und während der gesamten Studienphase sowie mindestens 3 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe kein Sperma einfrieren oder spenden
15. Patienten müssen die schriftliche Einwilligungserklärung vor Durchführung protokollspezifischer Verfahren verstehen, unterzeichnen und datieren. Patienten sollten in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und -verfahren gemäß Protokoll einzuhalten
16. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angehören oder Leistungsempfänger desselben sein

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die nicht bereit sind, an den biologischen Untersuchungen teilzunehmen und Blut- und Gewebeproben gemäß Protokoll zu sammeln
2. Patienten mit NSCLC oder PDAC, die mit kurativer Absicht behandelt werden können
3. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Wirkstoffe oder Bestandteile der verwendeten Formulierung

4. Unzureichende Auswaschperiode vor Zyklus 1, Tag 1, definiert als:

   1. Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Hirnbestrahlung <14 Tage
   2. Strahlentherapie bei mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem großen Bestrahlungsfeld <28 Tage oder palliative Strahlentherapie <7 Tage. Der Teilnehmer muss sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und keine aktive Strahlenpneumonitis haben
   3. Beliebige Prüfsubstanzen oder andere Antikrebsmedikamente, einschließlich Immuntherapie, aus einer vorherigen Krebsbehandlung oder klinischen Studie <21 Tage oder <5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis ASP3082
   4. Großer chirurgischer Eingriff (außer Platzierung von Gefäßzugängen) <28 Tage
   5. Lebendvirus- und Lebend-attenuierte Impfung <28 Tage
   6. Systemische Steroidtherapie oder andere immunsuppressive Therapie <7 Tage
5. Vorherige Behandlung mit einem spezifischen KRAS-G12D-Inhibitor/Degrader oder Pan-RAS-Inhibitor/Degrader, der auf KRAS G12D abzielt
6. Nachweis von Rückenmarkkompression oder Hirnmetastasen, definiert als klinisch aktiv (symptomatisch) oder erfordert Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle assoziierter Symptome oder unbehandelt. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen und klinisch inaktiv (asymptomatisch) (d.h. ohne neurologische Zeichen oder Symptome und erfordern keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva) können in die Studie eingeschlossen werden. Patienten müssen für mindestens 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 einen stabilen neurologischen Status haben
7. Patienten mit Nachweis einer leptomeningealen Erkrankung
8. Patienten mit ungelösten Toxizitäten aus vorheriger Antikrebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad 1 oder Baseline gemäß NCI-CTCAE v5.0 zurückgegangen sind
9. Beliebiger Nachweis eines primären Malignoms außer metastasiertem/lokal fortgeschrittenem NSCLC oder PDAC innerhalb von 2 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, außer adäquat reseziertem nicht-melanomem Hautkrebs, kurativ behandelter in-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren
10. Beliebiger Nachweis schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen einschließlich aktiver Blutungsneigung, aktiver Infektion, psychiatrischer Erkrankung/sozialer Situationen, geografischer Faktoren, Substanzmissbrauch oder anderen Faktoren, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Compliance mit dem Protokoll gefährden würden. Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
11. Patienten haben eine aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 erfordert
12. Patienten mit klinisch signifikantem Pleuraerguss werden ausgeschlossen und Aszites, der innerhalb von 30 Tagen vor ICF-Unterzeichnung eine medizinische Behandlung erfordert

13. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich:

    1. Korrigiertes QT-Intervall >470 ms für Frauen und >450 ms für Männer gemäß Fridericia-Formel (QTcF) durch EKG bewertet
    2. LVEF <50% durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
    3. Myokardinfarkt oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten
    4. NYHA > Klasse II innerhalb von 6 Monaten
    5. Klinisch signifikanter Perikarderguss, bestimmt durch ECHO oder MUGA-Scan
    6. Symptomatische Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Herzerkrankung
14. Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B (einschließlich akuter HBV oder chronischer HBV) oder HCV (RNA durch qualitativen Assay nachgewiesen). HCV-RNA-Testing ist bei Teilnehmern mit negativem HCV-Antikörpertest nicht erforderlich
15. Patienten mit Diagnose von Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patienten mit HIV-Infektion unter antiviraler Therapie und nicht nachweisbarer Viruslast sind mit der Anforderung einer regelmäßigen Überwachung auf Reaktivierung während der Behandlungsdauer gemäß lokalen oder institutionellen Richtlinien erlaubt
16. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen oder während der Studie und für 6 Monate nach Studieninterventionsverabreichung schwanger werden möchten
17. Patienten mit psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Compliance mit dem Studienprotokoll und Nachbeobachtungsplan beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten mit dem Patienten vor der Registrierung in der Studie besprochen werden
18. Patienten unter Vormundschaft, Betreuung, rechtlicher Betreuung, familiärer Bevollmächtigung oder durch gerichtliche oder administrative Entscheidung ihrer Freiheit beraubt oder nicht in der Lage, ihre Einwilligung zu geben
19. Patienten benötigen Behandlung mit Begleitmedikamenten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2D6 sind
20. Teilnehmer benötigen Behandlung mit Begleitmedikamenten, die sensitive Substrate von CYP2C8 sind
21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (<30 Tage oder <5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist), die ein experimentelles Medikament bewertet (außer nicht-interventioneller Forschung) und während der Studienbehandlung