Badanie dotyczące ASP3082 u pacjentów z przerzutowym/lokalnie zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) i przewodowym gruczolakorakiem trzustki (PDAC), z analizą biomarkerów w celu scharakteryzowania odpowiedzi/oporności (UNLOCK ASP3082)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego (nieresekcyjnego) lub przerzutowego NSCLC (kohorta 1) lub PDAC (kohorta 2) oraz udokumentowaną mutacją KRAS G12D w najnowszej biopsji guza lub analizie krążącego DNA nowotworowego (ctDNA)

3. Dla pacjentów z NSCLC:

   1. Pacjenci bez znanych celowanych zaburzeń genomowych lub z zaburzeniem, dla którego nie ma zatwierdzonej (lub dostępnej) terapii celowanej, muszą być leczeni co najmniej jedną linią wcześniejszej terapii, w tym schematem opartym na platynie i blokerem PD-(L)1, w skojarzeniu lub sekwencyjnie, oraz musieli doświadczyć progresji
   2. Pacjenci ze znanymi celowanymi zaburzeniami genomowymi (mutacje EGFR, BRAF i MET lub fuzje ALK, ROS1, RET, NTRK) muszą wyczerpać dostępną terapię celowaną i doświadczyć progresji choroby po schemacie opartym na platynie
4. Pacjenci z PDAC muszą otrzymać tylko jedną wcześniejszą linię chemioterapii przez minimalny okres 5 miesięcy i doświadczyć progresji choroby
5. Pacjenci muszą mieć status sprawności ECOG ≤1 w czasie badań przesiewowych
6. Pacjenci muszą mieć minimalne przewidywane przeżycie 3 miesięcy
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną radiologicznie mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
8. Pacjenci muszą mieć miejsce guza łatwo dostępne do biopsji, unikając biopsji kości, gdy to możliwe. Pacjent musi wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza i krwi przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią rezerwę szpiku kostnego i funkcję narządów, na podstawie lokalnych danych laboratoryjnych w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dzień 1, zdefiniowanych jako:

   • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm³ lub ≥100 × 10⁹/L (przetoczenia płytek krwi nie są dozwolone do 14 dni przed cyklem 1, dzień 1, aby spełnić kryteria kwalifikacji)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (dopuszczalne przetoczenie i/lub wsparcie czynnikami wzrostu)
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm³ lub ≥1,5 × 10⁹/L (stosowanie czynników wzrostu nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed cyklem 1)
   • Klirens kreatyniny (CrCl): Klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 mL/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony CrCl; potwierdzenie CrCl jest wymagane tylko wtedy, gdy SCr >1,5 × ULN
   • Aspartaminotransferaza (AST)/alaninaminotransferaza (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) <3 × ULN (lub <5 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby)
   • Całkowita bilirubina (TBL) <1,5 × ULN (<3 × ULN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta [niezwiązana hiperbilirubinemia]) lub <2 × ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Albumina w surowicy ≥3,0 g/dL
   • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)/czas częściowej tromboplastyny (PTT) ≤1,5 × ULN, z wyjątkiem pacjentów przyjmujących antykoagulanty pochodne kumaryny lub inną podobną terapię przeciwzakrzepową, którzy muszą mieć PT-INR w zakresie terapeutycznym uznanym za odpowiedni przez Badacza
10. Pacjenci muszą mieć podstawowe wysycenie tlenem >93% w powietrzu pomieszczenia
11. Kobiety w wieku rozrodczym/potencjalnie płodne muszą mieć negatywny test ciążowy w surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych i muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji lub unikanie stosunków płciowych w trakcie i po zakończeniu badania oraz przez co najmniej 6 miesięcy dla kobiet po ostatniej dawce leku badawczego
12. Pacjentki nie mogą oddawać ani pobierać do własnego użytku komórek jajowych od czasu badań przesiewowych i przez cały okres leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu końcowego leku badawczego
13. Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub powstrzymywać się od stosunków heteroseksualnych lub być gotowi do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu włączenia, w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego
14. Pacjenci płci męskiej nie mogą mrozić ani oddawać nasienia od momentu badań przesiewowych i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po podaniu końcowego leku badawczego
15. Pacjenci muszą zrozumieć, podpisać i datować pisemną formę świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjenci powinni być w stanie i chętni do przestrzegania wizyt i procedur badania zgodnie z protokołem
16. Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci niechętni do uczestnictwa w badaniach biologicznych i do pobierania próbek krwi i tkanek zgodnie z wymaganiami protokołu
2. Pacjenci z NSCLC lub PDAC nadającymi się do leczenia z intencją wyleczenia
3. Pacjenci z historią ciężkich reakcji nadwrażliwości na substancje czynne lub jakiekolwiek składniki stosowanej formulacji

4. Niewystarczający okres wypłukiwania przed cyklem 1, dzień 1, zdefiniowany jako:

   1. Radioterapia całego mózgu lub stereotaktyczna radioterapia mózgu <14 dni
   2. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania <28 dni lub paliatywna radioterapia <7 dni. Uczestnik musi wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z napromienianiem i nie mieć aktywnego popromiennego zapalenia płuc
   3. Jakiekolwiek środki badawcze lub inne leki przeciwnowotworowe, w tym immunoterapia, z poprzedniego schematu leczenia raka lub badania klinicznego <21 dni lub <5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest krótsze, przed pierwszą dawką ASP3082
   4. Duża operacja (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) <28 dni
   5. Szczepienie żywym wirusem i żywym atenuowanym <28 dni
   6. Systemowa terapia steroidowa lub inna terapia immunosupresyjna <7 dni
5. Wcześniejsze leczenie specyficznym inhibitorem/degraderem KRAS G12D lub pan-RAS inhibitorem/degraderem ukierunkowanym na KRAS G12D
6. Dowody na ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, zdefiniowane jako klinicznie aktywne (objawowe) lub wymagające terapii kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu kontroli związanych objawów lub nieleczone. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu i klinicznie nieaktywnymi (bezobjawowymi) (tj. bez objawów neurologicznych i nie wymagającymi leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi) mogą być włączeni do badania. Pacjenci muszą mieć stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
7. Pacjenci z dowodami na jakąkolwiek chorobę opon miękkich
8. Pacjenci z nierozwiązanymi toksycznościami z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowanymi jako toksyczności (inne niż łysienie) jeszcze nie ustąpione do stopnia 1 lub wartości wyjściowej zgodnie z NCI-CTCAE wersja 5.0
9. Jakiekolwiek dowody na pierwotny nowotwór złośliwy inny niż przerzutowy/miejscowo zaawansowany NSCLC lub PDAC w ciągu 2 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego raka skóry innego niż czerniak, choroby in situ leczonej radykalnie lub innych guzów litych leczonych radykalnie
10. Jakiekolwiek dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym czynną skazę krwotoczną, czynną infekcję, chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, czynniki geograficzne, nadużywanie substancji lub inne czynniki, które zdaniem Badacza sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu. Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane
11. Pacjenci mają czynną infekcję wymagającą dożylnego podania antybiotyku w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dzień 1
12. Pacjenci z klinicznie istotnym wysiękiem opłucnowym zostaną wykluczeni, a także z wodobrzuszem wymagającym leczenia w ciągu 30 dni przed podpisaniem ICF

13. Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa przed cyklem 1, dzień 1, w tym:

    1. Skorygowany odstęp QT >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn według wzoru Fridericii (QTcF) oceniony za pomocą EKG
    2. LVEF <50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub scyntygrafii wielozastawkowej (MUGA)
    3. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy
    4. NYHA > klasa II w ciągu 6 miesięcy
    5. Klinicznie istotny wysięk osierdziowy określony w badaniu ECHO lub MUGA
    6. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, klinicznie istotna choroba serca
14. Uczestnik z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (w tym ostre HBV lub przewlekłe HBV) lub HCV (RNA wykryte w teście jakościowym). Testowanie RNA HCV nie jest wymagane u uczestników z ujemnym wynikiem testu na przeciwciała HCV
15. Pacjent z rozpoznaniem wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z zakażeniem HIV przyjmujący terapię przeciwwirusową i z niewykrywalnym wiremicznym obciążeniem wirusowym są dopuszczeni z wymogiem regularnego monitorowania reaktywacji przez czas trwania leczenia w badaniu zgodnie z lokalnymi lub instytucjonalnymi wytycznymi
16. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania i przez 6 miesięcy po podaniu interwencji badawczej
17. Pacjenci z jakimikolwiek warunkami psychologicznymi, rodzinnymi, socjologicznymi lub geograficznymi potencjalnie utrudniającymi przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; te warunki powinny być omówione z pacjentem przed rejestracją w badaniu
18. Pacjenci pod opieką, kuratelą, ochroną sądową, ubezwłasnowolnieniem rodzinnym lub pozbawieni wolności decyzją sądową lub administracyjną lub niezdolni do wyrażenia zgody
19. Pacjenci wymagają leczenia lekami towarzyszącymi, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2D6
20. Uczestnik wymaga leczenia lekami towarzyszącymi, które są wrażliwymi substratami CYP2C8
21. Udział w innym badaniu klinicznym (<30 dni lub <5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe) oceniającym lek eksperymentalny (z wyjątkiem badań nieinterwencyjnych) i podczas leczenia w badaniu