Étude portant sur l'ASP3082 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique/localement avancé et d'un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), avec analyse de biomarqueurs pour caractériser la réponse/la résistance (UNLOCK ASP3082)

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥18 ans
2. Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (non résécable) ou métastatique (cohorte 1) ou d'adénocarcinome pancréatique (cohorte 2) et mutation KRAS G12D documentée sur la biopsie tumorale la plus récente ou l'analyse d'ADN tumoral circulant (ADNtc)

3. Pour les patients atteints de CBNPC :

   1. Les patients sans altérations génomiques ciblables connues, ou avec une altération pour laquelle aucune thérapie ciblée n'est approuvée (ou accessible), doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur, incluant un régime à base de platine et un inhibiteur de PD-(L)1, combinés ou séquencés, et avoir présenté une progression
   2. Les patients ayant des altérations génomiques actionnables connues (mutations EGFR, BRAF et MET ou fusions ALK, ROS1, RET, NTRK) doivent avoir épuisé les thérapies ciblées disponibles et avoir présenté une progression de la maladie après un régime à base de platine
4. Les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique doivent avoir reçu une seule ligne de chimiothérapie antérieure pendant une durée minimale de 5 mois et avoir présenté une progression de la maladie
5. Les patients doivent avoir un état général ECOG ≤1 au moment du dépistage
6. Les patients doivent avoir une espérance de vie minimale de 3 mois
7. Les patients doivent avoir au moins une lésion radiologiquement mesurable selon les critères RECIST v1.1
8. Les patients doivent avoir un site tumoral facilement accessible à la biopsie, en évitant si possible la biopsie osseuse. Le patient doit avoir accepté de réaliser des biopsies tumorales et sanguines avant traitement, pendant le traitement et à la fin du traitement

9. Les patients doivent avoir une réserve médullaire et une fonction organique adéquates, basées sur les données de laboratoire locales dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1, définies comme :

   • Numération plaquettaire ≥100 000/mm³ ou ≥100 × 10⁹/L (les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées jusqu'à 14 jours avant le cycle 1 jour 1 pour répondre aux critères d'éligibilité)
   • Hémoglobine (Hb) ≥9,0 g/dL (transfusion et/ou facteur de croissance autorisés)
   • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1500/mm³ ou ≥1,5 × 10⁹/L (l'utilisation de facteurs de croissance n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le cycle 1)
   • Clairance de la créatinine (CrCl) : Clairance de la créatinine (CrCl) ≥60 mL/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ou CrCl mesurée ; la confirmation de la CrCl n'est requise que lorsque la créatinine sérique est >1,5 × LSN
   • ASAT/ALAT et phosphatase alcaline (PAL) <3 × LSN (ou <5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques)
   • Bilirubine totale (BT) <1,5 × LSN (<3 × LSN en cas de syndrome de Gilbert documenté [hyperbilirubinémie non conjuguée]) ou <2 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques
   • Albumine sérique ≥3,0 g/dL
   • Temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activé (TCA)/temps de thromboplastine partielle (TTP) ≤1,5 × LSN, sauf pour les patients sous anticoagulants dérivés de la coumarine ou autres thérapies anticoagulantes similaires, qui doivent avoir un INR dans la fourchette thérapeutique jugée appropriée par l'investigateur
10. Les patients doivent avoir une saturation en oxygène de base >93% à l'air ambiant
11. Les femmes en âge de procréer/potentiellement fécondes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif au dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude, et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude pour les femmes.
12. Les patientes ne doivent pas donner, ou prélever pour leur propre usage, d'ovocytes à partir du dépistage et pendant toute la durée du traitement de l'étude, et pendant au moins 6 mois après l'administration finale du médicament de l'étude
13. Les patients masculins doivent être stérilisés chirurgicalement ou s'abstenir de rapports hétérosexuels ou être disposés à utiliser une contraception hautement efficace lors de l'inclusion, pendant la période de traitement, et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude
14. Les patients masculins ne doivent pas congeler ou donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, et au moins 3 mois après l'administration finale du médicament de l'étude
15. Les patients doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole. Les patients doivent être capables et disposés à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole
16. Les patients doivent être affiliés à un régime de Sécurité Sociale ou bénéficiaire de celui-ci.

Critères d'exclusion :

1. Patients refusant de participer aux investigations biologiques et de réaliser les prélèvements sanguins et tissulaires requis par le protocole
2. Patients atteints de CBNPC ou d'adénocarcinome pancréatique pouvant être traités avec une intention curative
3. Patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères soit aux substances actives, soit à tout composant de la formulation utilisée

4. Période de sevrage inadéquate avant le cycle 1 jour 1, définie comme :

   1. Radiothérapie cérébrale totale ou radiothérapie stéréotaxique cérébrale <14 jours
   2. Traitement par radiothérapie sur plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ d'irradiation <28 jours ou radiothérapie palliative <7 jours. Le participant doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir de pneumopathie radique active.
   3. Tout agent expérimental ou autre médicament anticancéreux, y compris l'immunothérapie, d'un régime de traitement anticancéreux ou d'une étude clinique précédente <21 jours ou <5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant la première dose d'ASP3082
   4. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) <28 jours
   5. Vaccination par virus vivant ou vivant atténué <28 jours
   6. Traitement par stéroïdes systémiques ou autre immunosuppresseur <7 jours
5. Traitement antérieur par un inhibiteur/dégradateur spécifique de KRAS G12D ou un inhibiteur/dégradateur pan-RAS ciblant KRAS G12D
6. Signes de compression médullaire ou de métastases cérébrales, définies comme cliniquement actives (symptomatiques), ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés, ou non traitées. Les patients avec métastases cérébrales traitées et cliniquement inactives (asymptomatiques) (c'est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent avoir un statut neurologique stable pendant au moins 28 jours avant le cycle 1 jour 1.
7. Patients présentant des signes de maladie leptoméningée
8. Patients avec des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) n'ayant pas encore atteint le grade 1 ou la valeur de base selon le NCI-CTCAE v5.0
9. Tout signe de tumeur maligne primaire autre que le CBNPC métastatique/localement avancé ou l'adénocarcinome pancréatique dans les 2 ans précédant le cycle 1 jour 1, sauf cancer de la peau non mélanome complètement réséqué, maladie in situ traitée de manière curative, ou autres tumeurs solides traitées de manière curative
10. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées incluant des diathèses hémorragiques actives, une infection active, une maladie psychiatrique/situations sociales, des facteurs géographiques, un abus de substances, ou d'autres facteurs qui, selon l'opinion de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou compromettraient la conformité au protocole. Le dépistage des affections chroniques n'est pas requis
11. Les patients ont une infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux dans les 14 jours précédant le cycle 1 jour 1
12. Les patients avec un épanchement pleural cliniquement significatif seront exclus et ceux avec une ascite nécessitant un traitement médical dans les 30 jours précédant la signature du consentement éclairé.

13. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative avant le cycle 1 jour 1, incluant :

    1. Intervalle QT corrigé >470 ms pour les femmes et >450 ms pour les hommes selon la formule de Fridericia (QTcF) évalué par ECG
    2. FEVG <50% par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie multigates (MUGA)
    3. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois
    4. NYHA > classe II dans les 6 mois
    5. Épanchement péricardique cliniquement significatif déterminé par un ECHO ou une scintigraphie MUGA
    6. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, maladie cardiaque cliniquement significative
14. Participant avec hépatite B active (incluant VHB aigu ou chronique) ou VHC (ARN détecté par test qualitatif). Le test d'ARN du VHC n'est pas requis chez les participants avec un test d'anticorps anti-VHC négatif.
15. Patient avec diagnostic de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients infectés par le VIH sous traitement antiviral et avec une charge virale indétectable sont autorisés avec une exigence de surveillance régulière de la réactivation pendant toute la durée du traitement selon les directives locales ou institutionnelles
16. Patientes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude et pendant 6 mois après l'administration de l'intervention de l'étude
17. Patients avec toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver la conformité au protocole d'étude et au calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
18. Patients sous tutelle, curatelle, sauvegarde de justice, habilitation familiale ou privés de leur liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapables de donner leur consentement
19. Patients nécessitant un traitement avec des médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A ou du CYP2D6
20. Participant nécessitant un traitement avec des médicaments concomitants qui sont des substrats sensibles du CYP2C8
21. Participation à un autre essai clinique (<30 jours ou <5 demi-vies, selon la période la plus longue) évaluant un médicament expérimental (sauf recherche non interventionnelle) et pendant le traitement de l'étude.