Estudo a Investigar o ASP3082 em Doentes com Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) Metastático/Localmente Avançado e Adenocarcinoma Ductal Pancreático (ADP), com Análise de Biomarcadores para Caracterizar Resposta/Resistência (UNLOCK ASP3082)

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado (não ressecável) ou metastático (coorte 1) ou cancro do pâncreas (PDAC) (coorte 2) e mutação KRAS G12D documentada na biópsia tumoral mais recente ou na análise de ADN tumoral circulante (ctDNA)

3. Para pacientes com CPNPC:

   1. Pacientes sem alterações genómicas alvo conhecidas, ou com uma alteração para a qual não existe terapia dirigida aprovada (ou acessível), devem ter sido tratados com pelo menos 1 linha de terapia prévia, incluindo um regime à base de platina e um bloqueador de PD-(L)1, combinados ou sequenciados, e devem ter experienciado progressão
   2. Pacientes que têm alterações genómicas acionáveis conhecidas (mutações EGFR, BRAF e MET ou fusões ALK, ROS1, RET, NTRK) devem ter esgotado a terapia dirigida disponível e ter experienciado progressão da doença após um regime à base de platina
4. Pacientes com PDAC devem ter recebido apenas uma linha prévia de quimioterapia por uma duração mínima de 5 meses e ter experienciado progressão da doença
5. Os pacientes devem ter um estado de desempenho ECOG ≤1 no momento do rastreio
6. Os pacientes devem ter uma esperança de vida mínima de 3 meses
7. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão radiologicamente mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1
8. Os pacientes devem ter um local tumoral facilmente acessível para biópsia, evitando biópsia óssea sempre que possível. O paciente deve ter aceitado realizar biópsias tumorais e sanguíneas pré-tratamento, durante o tratamento e no final do tratamento

9. Os pacientes devem ter reserva de medula óssea e função orgânica adequadas, com base em dados laboratoriais locais dentro de 21 dias antes do ciclo 1, dia 1, definidos como:

   • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm³ ou ≥100 × 10⁹/L (não são permitidas transfusões de plaquetas até 14 dias antes do ciclo 1 Dia 1 para cumprir a elegibilidade)
   • Hemoglobina (Hgb) ≥9,0 g/dL (é permitida transfusão e/ou suporte com fatores de crescimento)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm³ ou ≥1,5 × 10⁹/L (não é permitido o uso de fatores de crescimento nos 14 dias anteriores ao ciclo 1)
   • Clearance de creatinina (CrCl): Clearance de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min calculado usando a equação de Cockcroft-Gault ou CrCl medido; a confirmação de CrCl só é necessária quando a SCr for >1,5 × LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) <3 × LSN (ou <5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas)
   • Bilirrubina total (TBL) <1,5 × LSN (<3 × LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada [hiperbilirrubinemia não conjugada]) ou <2 × LSN para pacientes com metástases hepáticas
   • Albumina sérica ≥3,0 g/dL
   • Tempo de protrombina (TP) ou tempo de protrombina - razão normalizada internacional (TP-RNI) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)/tempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤1,5 × (LSN), exceto para pacientes em anticoagulantes derivados da cumarina ou outra terapia anticoagulante similar, que devem ter TP-RNI dentro da faixa terapêutica considerada apropriada pelo Investigador
10. Os pacientes devem ter saturação de oxigénio basal >93% no ar ambiente
11. Mulheres com potencial reprodutivo/para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo no rastreio e devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 6 meses para mulheres após a última dose do medicamento em estudo.
12. As pacientes não devem doar, ou recolher para uso próprio, óvulos desde o momento do rastreio e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 6 meses após a administração final do medicamento em estudo
13. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem abster-se de relações heterossexuais ou devem estar dispostos a usar um método contracetivo altamente eficaz na inscrição, durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento em estudo
14. Os pacientes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir do rastreio e durante todo o período do estudo, e pelo menos 3 meses após a administração final do medicamento em estudo
15. Os pacientes devem compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do protocolo serem realizados. Os pacientes devem ser capazes e dispostos a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo
16. Os pacientes devem estar filiados a um Sistema de Segurança Social ou beneficiário do mesmo.

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes que não estejam dispostos a participar nas investigações biológicas e a realizar a colheita de amostras de sangue e tecido conforme exigido no protocolo
2. Pacientes com CPNPC ou PDAC passíveis de tratamento com intenção curativa
3. Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade grave às substâncias ativas ou a quaisquer componentes da formulação utilizada

4. Período de eliminação inadequado antes do ciclo 1 dia 1, definido como:

   1. Radioterapia de cérebro inteiro ou radioterapia cerebral estereotáxica <14 dias
   2. Tratamento com radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um campo amplo de radiação <28 dias ou radioterapia paliativa <7 dias. O participante deve ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com radiação e não ter pneumonite por radiação ativa.
   3. Quaisquer agentes experimentais ou outros medicamentos anticancerígenos, incluindo imunoterapia, de um regime de tratamento anterior do cancro ou estudo clínico <21 dias ou <5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose de ASP3082
   4. Cirurgia maior (excluindo colocação de acesso vascular) <28 dias
   5. Vacinação com vírus vivo e atenuado <28 dias
   6. Terapia com esteroides sistémicos ou outra terapia imunossupressora <7 dias.
5. Tratamento prévio com um inibidor/degradador específico de KRAS G12D ou inibidor/degradador pan-RAS direcionado a KRAS G12D
6. Evidência de compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, definidas como clinicamente ativas (sintomáticas), ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar sintomas associados ou não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas e clinicamente inativas (assintomáticas) (ou seja, sem sinais ou sintomas neurológicos e que não requerem tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes) podem ser incluídos no estudo. Os pacientes devem ter um estado neurológico estável por pelo menos 28 dias antes do ciclo 1 dia 1.
7. Pacientes com evidência de qualquer doença leptomeníngea
8. Pacientes com toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopécia) ainda não resolvidas para grau 1 ou linha de base de acordo com o NCI-CTCAE v5.0
9. Qualquer evidência de neoplasia primária diferente de CPNPC metastático/localmente avançado ou PDAC dentro de 2 anos antes do ciclo 1 dia 1, exceto cancro de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in-situ tratada curativamente, ou outros tumores sólidos tratados curativamente
10. Qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas, infeção ativa, doença psiquiátrica/situações sociais, fatores geográficos, abuso de substâncias ou outros fatores que, na opinião do Investigador, tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que ponham em risco o cumprimento do protocolo. Não é necessário rastreio para condições crónicas
11. Pacientes com uma infeção ativa que requeira antibióticos intravenosos dentro de 14 dias antes do ciclo 1 dia 1
12. Pacientes com derrame pleural clinicamente significativo serão excluídos e ascite que requeira tratamento médico dentro de 30 dias antes da assinatura do CIF.

13. Doença cardiovascular não controlada ou significativa antes do ciclo 1 dia 1, incluindo:

    1. Intervalo QT corrigido >470 ms para mulheres e >450 ms para homens de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) avaliada por ECG
    2. Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% por ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição multigatilhada (MUGA)
    3. Enfarte do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses
    4. NYHA > classe II dentro de 6 meses
    5. Derrame pericárdico clinicamente significativo determinado por um ECO ou cintigrafia MUGA
    6. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, doença cardíaca clinicamente significativa
14. Participante com hepatite B ativa (incluindo VHB agudo ou VHB crónico) ou VHC (ARN detetado por ensaio qualitativo). O teste de ARN do VHC não é necessário em participantes com teste de anticorpos VHC negativo.
15. Paciente com diagnóstico de vírus da imunodeficiência humana (VIH). Pacientes com infeção por VIH em terapia antiviral e carga viral indetetável são permitidos com um requisito de monitorização regular para reativação durante a duração do tratamento no estudo de acordo com diretrizes locais ou institucionais
16. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou pretendam engravidar durante o estudo e por 6 meses após a administração da intervenção do estudo
17. Pacientes com qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte o cumprimento do protocolo do estudo e do cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registo no ensaio
18. Pacientes sob tutela, curatela, proteção judicial, habilitação familiar ou privados de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapazes de dar o seu consentimento
19. Pacientes que necessitem de tratamento com medicamentos concomitantes que sejam inibidores ou indutores fortes de CYP3A ou CYP2D6
20. Participante que necessite de tratamento com medicamentos concomitantes que sejam substratos sensíveis de CYP2C8
21. Participação em outro ensaio clínico (<30 dias ou <5 meias-vidas, o que for mais longo) avaliando um medicamento experimental (exceto pesquisa não intervencionista) e durante o tratamento no estudo.