Исследование препарата ASP3082 у пациентов с метастатическим/местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (ПАПЖ), с анализом биомаркеров для характеристики ответа/резистентности (UNLOCK ASP3082)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом местнораспространенного (нерезектабельного) или метастатического НМРЛ (когорта 1) или ПРПЖ (когорта 2) и документально подтвержденной мутацией KRAS G12D по данным последней биопсии опухоли или анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК)

3. Для пациентов с НМРЛ:

   1. Пациенты без известных таргетных геномных нарушений или с нарушением, для которого не существует одобренной (или доступной) таргетной терапии, должны были получить не менее 1 линии предшествующей терапии, включая платиносодержащий режим и блокатор PD-(L)1, в комбинации или последовательно, и у них должно было быть прогрессирование
   2. Пациенты с известными действенными геномными нарушениями (мутации EGFR, BRAF и MET или слияния ALK, ROS1, RET, NTRK) должны были исчерпать доступную таргетную терапию и иметь прогрессирование заболевания после платиносодержащего режима
4. Пациенты с ПРПЖ должны были получить только одну предшествующую линию химиотерапии минимальной продолжительностью 5 месяцев и иметь прогрессирование заболевания
5. Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG ≤1 на момент скрининга
6. Пациенты должны иметь минимальную ожидаемую продолжительность жизни 3 месяца
7. Пациенты должны иметь по крайней мере один рентгенологически измеримый очаг согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1
8. Пациенты должны иметь доступный для биопсии участок опухоли, по возможности избегая биопсии кости. Пациент должен был согласиться на проведение биопсий опухоли и крови до лечения, во время лечения и в конце лечения

9. Пациенты должны иметь адекватный резерв костного мозга и функцию органов на основании данных местной лаборатории в течение 21 дня до цикла 1, дня 1, определяемых как:

   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм³ или ≥100 × 10⁹/л (тромбоцитарные трансфузии не разрешены в течение 14 дней до цикла 1, дня 1 для соответствия критериям)
   • Гемоглобин (Hgb) ≥9,0 г/дл (разрешена трансфузия и/или поддержка факторами роста)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1500/мм³ или ≥1,5 × 10⁹/л (использование факторов роста не разрешено в течение 14 дней до цикла 1)
   • Клиренс креатинина (CrCl): Клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный CrCl; подтверждение CrCl требуется только при уровне креатинина сыворотки (СК) >1,5 × ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) <3 × ВГН (или <5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени)
   • Общий билирубин (ОБ) <1,5 × ВГН (<3 × ВГН при документированном синдроме Жильбера [неконъюгированная гипербилирубинемия]) или <2 × ВГН для пациентов с метастазами в печени
   • Сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл
   • Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 × (ВГН), за исключением пациентов на терапии антикоагулянтами кумаринового ряда или другими подобными антикоагулянтами, у которых МНО должно находиться в терапевтическом диапазоне, определенном как приемлемое Исследователем
10. Пациенты должны иметь насыщение кислородом в покое >93% на комнатном воздухе
11. Женщины репродуктивного/детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге и согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции или избегать половых контактов во время и по завершении исследования, а также в течение не менее 6 месяцев для женщин после последней дозы исследуемого препарата.
12. Пациентки не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода лечения в исследовании, а также в течение не менее 6 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата
13. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов или быть готовы использовать высокоэффективную контрацепцию при включении, в течение периода лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
14. Пациенты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная со скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также не менее 3 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата
15. Пациенты должны понимать, подписать и датировать форму информированного согласия до проведения любых процедур, специфичных для протокола. Пациенты должны быть способны и готовы соблюдать визиты и процедуры исследования в соответствии с протоколом
16. Пациенты должны быть застрахованы в системе социального обеспечения или являться ее бенефициарами.

Критерии исключения:

1. Пациенты, не желающие участвовать в биологических исследованиях и проводить сбор образцов крови и тканей, как требуется по протоколу
2. Пациенты с НМРЛ или ПРПЖ, поддающимися лечению с целью излечения
3. Пациенты с анамнезом тяжелых реакций гиперчувствительности либо к действующему веществу, либо к любым компонентам используемой лекарственной формы

4. Неадекватный период отмывки до цикла 1, дня 1, определяемый как:

   1. Облучение всего мозга или стереотаксическая лучевая терапия мозга <14 дней
   2. Лучевая терапия более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения <28 дней или паллиативная лучевая терапия <7 дней. Участник должен был восстановиться от всех лучевых токсичностей и не иметь активного лучевого пневмонита.
   3. Любые исследуемые агенты или другие противоопухолевые препараты, включая иммунотерапию, из предыдущего режима лечения рака или клинического исследования <21 дня или <5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы ASP3082
   4. Большая хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) <28 дней
   5. Вакцинация живыми вирусами и живыми аттенуированными вакцинами <28 дней
   6. Системная стероидная терапия или другая иммуносупрессивная терапия <7 дней
5. Предшествующее лечение специфическим ингибитором/деградером KRAS G12D или пан-RAS ингибитором/деградером, нацеленным на KRAS G12D
6. Признаки компрессии спинного мозга или метастазов в головном мозге, определяемые как клинически активные (симптоматические) или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными средствами для контроля связанных симптомов или нелеченные. Пациенты с леченными метастазами в головном мозге и клинически неактивными (бессимптомными) (т.е. без неврологических признаков или симптомов и не требующие лечения кортикостероидами или противосудорожными) могут быть включены в исследование. Пациенты должны иметь стабильный неврологический статус не менее 28 дней до цикла 1, дня 1.
7. Пациенты с признаками любого лептоменингеального заболевания
8. Пациенты с неразрешенными токсичностями от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемыми как токсичности (кроме алопеции), еще не разрешившиеся до 1 степени или исходного уровня согласно NCI-CTCAE версии 5.0
9. Любые признаки первичного злокачественного новообразования, кроме метастатического/местнораспространенного НМРЛ или ПРПЖ, в течение 2 лет до цикла 1, дня 1, за исключением адекватно удаленного немеланомного рака кожи, радикально леченного заболевания in situ или других солидных опухолей, радикально леченных
10. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активные геморрагические диатезы, активную инфекцию, психические заболевания/социальные ситуации, географические факторы, злоупотребление психоактивными веществами или другие факторы, которые, по мнению Исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола. Скрининг на хронические состояния не требуется
11. У пациентов активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до цикла 1, дня 1
12. Пациенты с клинически значимым плевральным выпотом будут исключены, а также пациенты с асцитом, требующим медицинского лечения в течение 30 дней до подписания ИС.

13. Неконтролируемое или значительное сердечно-сосудистое заболевание до цикла 1, дня 1, включая:

    1. Скорректированный интервал QT >470 мс для женщин и >450 мс для мужчин по формуле Фридеричи (QTcF), оцененный по ЭКГ
    2. ФВЛЖ <50% по данным либо эхокардиографии (ЭхоКГ), либо мультигейтед-аквизиционной сцинтиграфии (MUGA)
    3. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев
    4. NYHA > II класса в течение 6 месяцев
    5. Клинически значимый перикардиальный выпот, определенный по данным ЭхоКГ или MUGA
    6. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, клинически значимое заболевание сердца
14. Участник с активным гепатитом B (включая острый HBV или хронический HBV) или HCV (РНК обнаружена качественным анализом). Тестирование на РНК HCV не требуется у участников с отрицательным тестированием на антитела к HCV.
15. Пациент с диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на антиретровирусной терапии и неопределяемой вирусной нагрузкой допускаются с требованием регулярного мониторинга реактивации на протяжении лечения в исследовании в соответствии с местными или институциональными руководствами
16. Пациентки, которые беременны или кормят грудью, или намереваются забеременеть во время исследования и в течение 6 месяцев после введения исследуемого вмешательства
17. Пациенты с любыми психологическими, семейными, социологическими или географическими условиями, потенциально препятствующими соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия должны быть обсуждены с пациентом до регистрации в испытании
18. Пациенты под опекой, попечительством, судебной защитой, семейной опекой или лишенные свободы по судебному или административному решению, или неспособные дать свое согласие
19. Пациентам требуется лечение сопутствующими препаратами, являющимися сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2D6
20. Участнику требуется лечение сопутствующими препаратами, являющимися чувствительными субстратами CYP2C8
21. Участие в другом клиническом испытании (<30 дней или <5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что длиннее), оценивающем экспериментальный препарат (за исключением неинтервенционных исследований) и во время лечения в исследовании.