Tutkimus monilokus-metylaatioepänormaaleista yksilöissä, joilla on imprinting-häiriöitä (ImprintiNG)

Imprinting-häiriöt voivat olla erilaisten molekyylimekanismien seurauksia, mukaan lukien "epimutaatiot", eli poikkeavat metyloitumistasot (metyloitumisen lisääntyminen tai väheneminen) ICR-alueilla. Ihmisen 11p15-alue sisältää kaksi sikiön kasvua säätelevää geenistä: IGF2, joka ilmentyy isänsä alleelista ja jonka ilmentymistä säätelee H19/IGF2:IG-DMR (tai ICR1) -niminen imprinting-keskus, joka on metyloitu isänsä alleelilla; sekä CDKN1C, joka ilmentyy äitinsä alleelista ja jonka ilmentymistä säätelee toinen imprinting-keskus nimeltä KCNQ1OT1:TSS-DMR (tai ICR2), joka on metyloitu äitinsä alleelilla. (Eggermann et al, 2023) Vanhempien imprintingiin liittyvien sairauksien joukossa Beckwith Wiedemannin oireyhtymä (BWS, esiintyvyys 1/13 500) on liikakasvun oireyhtymä, joka erityisesti altistaa alkion kasvaimien ilmaantumiselle elämän ensimmäisinä vuosina. 80 % BWS-potilaista on 11p15-alueen muutoksia, jotka voivat olla ICR2-metyloitumisen menetys (noin 50 %) tai ICR1-metyloitumisen lisääntyminen (5–10 %). (Brioude et al, 2018) Silver Russellin oireyhtymä (SRS, esiintyvyys 1/50 000) on sikiön ja syntymänjälkeisen kasvun rajoittumisen oireyhtymä, jossa pään ympärysmitta säilyy, ja johon liittyy vakavia ruokailuvaikeuksia ja varhaisia metabolisia komplikaatioita. Noin 50 % SRS-potilaista on ICR1-metyloitumisen menetys 11p15-alueella. (Wakeling et al, 2017). Temple-oireyhtymä (TS14) on sikiön ja syntymänjälkeisen kasvun rajoittumisen oireyhtymä, joka muistuttaa SRS:ää ja johon liittyy vastasyntyneen hypotonia sekä varhaisen murrosiän ja lihavuuden riski. Tämä oireyhtymä johtuu yleensä 14q32-alueen MEG3/DLK1-lokuksen poikkeavuuksista, joka on myös imprintattu (äidin uniparentaalinen disomia, isän deleetio tai MEG3/DLK1:IG-DMR:n metyloitumisen menetys). (Geoffron et al, 2017) Useiden vuosien ajan on osoitettu, että joillakin yksilöillä, joilla on metyloitumispoikkeavuus yhdellä lokuksella, voi olla metyloitumispoikkeavuuksia myös muilla vanhempien imprintingiin alttiilla alueilla. Tätä tilaa kutsutaan monialueiseksi imprinting-häiriöksi (MLID). Tämän monialueisen häiriön esiintyvyyttä ei tunneta tarkasti, koska käytetyt menetelmät vaihtelevat käytetyn tekniikan ja tutkittujen DMR-alueiden lukumäärän suhteen. Joillakin yksilöillä voi olla oireita eri sairauksista, jotka liittyvät näihin eri alueisiin. Tällä hetkellä tiedetään kuitenkin vähän näiden monialueisten häiriöiden fenotyypillisistä seurauksista. Lopuksi, vaikka useimmat metyloitumispoikkeavuudet ovat satunnaisia, on raportoitu muutamia perinnöllisiä metyloitumispoikkeavuuksia, joiden yhteinen piirre on toistuvat keskenmenot ja monialueisen sairauden esiintyminen sairastuneilla yksilöillä. Nämä perinnölliset muodot on yhdistetty äidin patogeenisiin variaatioihin SCMC:n (subcortikaalinen äitillinen kompleksi) tekijöitä koodaavissa geeneissä. Nämä tekijät osallistuvat muun muassa munasolun kypsymiseen ja epigeneettisten merkkien säätelyyn hedelmöityksen jälkeen ja ensimmäisten solunjakautumisten aikana. (MacKay et al, 2024)