Um Estudo de Anormalidades de Metilação Multilocus em Indivíduos com Distúrbios de Impressão Genómica (ImprintiNG)

As perturbações de impressão podem ser secundárias a vários mecanismos moleculares, incluindo "epimutações", ou seja, níveis aberrantes de metilação (ganho ou perda de metilação) ao nível dos ICRs. A região 11p15 em humanos contém dois genes essenciais para controlar o crescimento fetal: IGF2, expresso a partir do alelo paterno, e cuja expressão é controlada por um centro de impressão chamado H19/IGF2: IG-DMR (ou ICR1), metilado no alelo paterno; e CDKN1C, expresso a partir do alelo materno, e cuja expressão é controlada por um segundo centro de impressão chamado KCNQ1OT1:TSS-DMR (ou ICR2), metilado no alelo materno. (Eggermann et al, 2023) Entre as doenças ligadas à impressão parental, a síndrome de Beckwith Wiedemann (BWS, prevalência 1/13.500) é uma síndrome de crescimento excessivo que, em particular, predispõe ao aparecimento de tumores embrionários durante os primeiros anos de vida. 80% dos sujeitos com BWS têm uma alteração na região 11p15, que pode ser uma perda de metilação do ICR2 (cerca de 50%) ou um ganho de metilação do ICR1 (5 a 10%). (Brioude et al, 2018) A síndrome de Silver Russell (SRS, prevalência 1/50.000) é uma síndrome de restrição de crescimento fetal e pós-natal, com preservação do perímetro cefálico, dificuldades alimentares graves e complicações metabólicas precoces. Aproximadamente 50% dos sujeitos com SRS têm uma perda de metilação do ICR1 na região 11p15. (Wakeling et al, 2017). A síndrome de Temple (TS14) é uma síndrome de restrição de crescimento fetal e pós-natal semelhante à SRS com hipotonia neonatal, e associada a um risco de puberdade precoce e obesidade. Esta síndrome é geralmente causada por anomalias da região 14q32 no locus MEG3/DLK1 que também é impresso (dissomia uniparental materna, deleção paterna ou perda de metilação do MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Há vários anos que se demonstrou que alguns sujeitos com uma anomalia de metilação num locus podem ter anomalias de metilação noutras regiões sujeitas a impressão parental. Esta condição é conhecida como perturbação de impressão multilocus (MLID). A prevalência desta perturbação multilocus não é precisamente conhecida, porque as metodologias utilizadas variam em termos da técnica utilizada e do número de DMRs estudados. Em alguns sujeitos, podem estar presentes sintomas de diferentes doenças ligadas a estas diferentes regiões. No entanto, atualmente pouco se sabe sobre as consequências fenotípicas destas perturbações multilocus. Finalmente, embora a maioria das anomalias de metilação ocorra esporadicamente, foram relatadas algumas formas familiares de anomalias de metilação, com a característica comum de abortos espontâneos recorrentes e a presença de doença multilocus nos sujeitos afetados. Estas formas familiares foram associadas à presença na mãe de variações patogénicas nos genes que codificam fatores do SCMC (complexo materno subcortical). Entre outras coisas, estes fatores estão envolvidos na maturação do ovócito e na regulação das marcas epigenéticas após a fertilização e durante as primeiras divisões celulares. (MacKay et al, 2024)