Uno studio sulle anomalie di metilazione multilocus in soggetti con disturbi dell'imprinting (ImprintiNG)

I disturbi dell'imprinting possono essere secondari a vari meccanismi molecolari, inclusi "epimutazioni", cioè livelli aberranti di metilazione (guadagno o perdita di metilazione) a livello degli ICR. La regione 11p15 nell'uomo contiene due geni essenziali per il controllo della crescita fetale: IGF2, espresso dall'allele paterno, e la cui espressione è controllata da un centro di imprinting chiamato H19/IGF2: IG-DMR (o ICR1), metilato sull'allele paterno; e CDKN1C, espresso dall'allele materno, e la cui espressione è controllata da un secondo centro di imprinting chiamato KCNQ1OT1:TSS-DMR (o ICR2), metilato sull'allele materno. (Eggermann et al, 2023) Tra le malattie legate all'imprinting parentale, la sindrome di Beckwith Wiedemann (BWS, prevalenza 1/13.500) è una sindrome da sovracrescita che, in particolare, predispone alla comparsa di tumori embrionali durante i primi anni di vita. L'80% dei soggetti con BWS presenta un'alterazione nella regione 11p15, che può essere una perdita di metilazione di ICR2 (circa 50%) o un guadagno di metilazione di ICR1 (dal 5 al 10%). (Brioude et al, 2018) La sindrome di Silver Russell (SRS, prevalenza 1/50.000) è una sindrome di restrizione della crescita fetale e postnatale, con conservazione della circonferenza cranica, gravi difficoltà alimentari e complicanze metaboliche precoci. Circa il 50% dei soggetti con SRS presenta una perdita di metilazione di ICR1 nella regione 11p15. (Wakeling et al, 2017). La sindrome di Temple (TS14) è una sindrome di restrizione della crescita fetale e postnatale simile alla SRS con ipotonia neonatale, ed è associata a un rischio di pubertà precoce e obesità. Questa sindrome è solitamente causata da anomalie della regione 14q32 al locus MEG3/DLK1 che è anch'esso soggetto a imprinting (disomia uniparentale materna, delezione paterna o perdita di metilazione del MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Da diversi anni ormai, è stato dimostrato che alcuni soggetti con un'anomalia di metilazione in un locus possono avere anomalie di metilazione in altre regioni soggette a imprinting parentale. Questa condizione è nota come disturbo dell'imprinting multilocus (MLID). La prevalenza di questo disturbo multilocus non è precisamente nota, poiché le metodologie utilizzate variano in termini di tecnica utilizzata e numero di DMR studiati. In alcuni soggetti, possono essere presenti sintomi di diverse malattie legate a queste diverse regioni. Tuttavia, attualmente si sa poco sulle conseguenze fenotipiche di questi disturbi multilocus. Infine, sebbene la maggior parte delle anomalie di metilazione si verifichino sporadicamente, sono state riportate alcune forme familiari di anomalie di metilazione, con la caratteristica comune di aborti ricorrenti e la presenza di malattia multilocus nei soggetti affetti. Queste forme familiari sono state associate alla presenza nella madre di variazioni patogene nei geni che codificano per i fattori del SCMC (complesso materno sottocorticale). Tra le altre cose, questi fattori sono coinvolti nella maturazione dell'ovocita e nella regolazione dei segni epigenetici dopo la fecondazione e durante le prime divisioni cellulari. (MacKay et al, 2024)