En studie av multilocus metyleringsabnormaliteter hos personer med imprintingsforstyrrelser (ImprintiNG)

Trykksettingsforstyrrelser kan være sekundære til ulike molekylære mekanismer, inkludert "epimutasjoner", dvs. avvikende metyleringsnivåer (økning eller tap av metylering) på nivået av ICR-ene. Regionen 11p15 hos mennesker inneholder to gener som er avgjørende for kontroll av fostervekst: IGF2, uttrykt fra det farslige allelet, og hvis uttrykk kontrolleres av et trykksettingssenter kalt H19/IGF2: IG-DMR (eller ICR1), metylert på det farslige allelet; og CDKN1C, uttrykt fra det morslige allelet, og hvis uttrykk kontrolleres av et annet trykksettingssenter kalt KCNQ1OT1:TSS-DMR (eller ICR2), metylert på det morslige allelet. (Eggermann et al, 2023) Blant sykdommene knyttet til foreldrebestemt trykksetting er Beckwith-Wiedemann-syndromet (BWS, forekomst 1/13 500) et overvekstsyndrom som spesielt predisponerer for utvikling av embryonale svulster i de første leveårene. 80 % av personer med BWS har en forandring i regionen 11p15, som kan være et tap av ICR2-metylering (omtrent 50 %) eller en økning av ICR1-metylering (5 til 10 %). (Brioude et al, 2018) Silver-Russell-syndromet (SRS, forekomst 1/50 000) er et syndrom med foster- og postnatal veksthemming, med bevaring av hodeomkrets, alvorlige ernæringsvansker og tidlige metabolske komplikasjoner. Omtrent 50 % av personer med SRS har et tap av ICR1-metylering i regionen 11p15. (Wakeling et al, 2017). Temple-syndromet (TS14) er et foster- og postnatal veksthemmingssyndrom som ligner på SRS med neonatal hypotoni, og assosiert med en risiko for tidlig pubertet og fedme. Dette syndromet er vanligvis forårsaket av unormaliteter i regionen 14q32 ved MEG3/DLK1-lokuset som også er trykksatt (morslig uniparental disomi, farslig deleksjon eller tap av metylering av MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) I flere år nå har det vært vist at noen personer med en metyleringsanomali ved et lokus kan ha metyleringsanomalier ved andre regioner som er underlagt foreldrebestemt trykksetting. Denne tilstanden er kjent som multilokus trykksettingsforstyrrelse (MLID). Forekomsten av denne multilokusforstyrrelsen er ikke nøyaktig kjent, fordi metodologiene som brukes varierer når det gjelder teknikk og antall DMR-er som studeres. Hos noen personer kan symptomer fra forskjellige sykdommer knyttet til disse ulike regionene være til stede. Imidlertid er det for øyeblikket lite kjent om de fenotypiske konsekvensene av disse multilokusforstyrrelsene. Til slutt, selv om de fleste metyleringsanomalier oppstår sporadisk, har noen få familiale former for metyleringsanomalier blitt rapportert, med det felles trekket gjentatte spontanaborter og tilstedeværelse av multilokussyndrom hos berørte personer. Disse familiale formene har blitt assosiert med tilstedeværelsen i moren av patogene variasjoner i genene som koder for faktorer i SCMC (det subkortikale morslige komplekset). Blant annet er disse faktorene involvert i eggcellemodning og regulering av epigenetiske merker etter befruktning og under de første celledelingene. (MacKay et al, 2024)