En studie av multilokus metyleringsabnormaliteter hos personer med imprintingssjukdomar (ImprintiNG)

Imprinteringsrubbningar kan vara sekundära till olika molekylära mekanismer, inklusive "epimutationer", d.v.s. avvikande metyleringsnivåer (ökning eller förlust av metylering) på nivån av ICR:erna. Regionen 11p15 hos människor innehåller två gener som är väsentliga för att kontrollera foster tillväxt: IGF2, uttryckt från den paternella allelen, och vars uttryck kontrolleras av ett imprinteringscentrum kallat H19/IGF2: IG-DMR (eller ICR1), metylerad på den paternella allelen; och CDKN1C, uttryckt från den maternella allelen, och vars uttryck kontrolleras av ett andra imprinteringscentrum kallat KCNQ1OT1:TSS-DMR (eller ICR2), metylerad på den maternella allelen. (Eggermann et al, 2023) Bland sjukdomarna kopplade till föräldraimprintering är Beckwith Wiedemann syndrom (BWS, prevalens 1/13 500) ett överväxtsyndrom som särskilt predisponerar för uppkomsten av embryonala tumörer under de första levnadsåren. 80 % av individer med BWS har en förändring i regionen 11p15, vilket kan vara en förlust av ICR2-metylering (cirka 50 %) eller en ökning av ICR1-metylering (5 till 10 %). (Brioude et al, 2018) Silver Russell syndrom (SRS, prevalens 1/50 000) är ett syndrom av fetal och postnatal tillväxthämning, med bevarad huvudomkrets, svåra matningssvårigheter och tidiga metaboliska komplikationer. Cirka 50 % av individer med SRS har en förlust av ICR1-metylering i regionen 11p15. (Wakeling et al, 2017). Temple syndrom (TS14) är ett fetal och postnatal tillväxthämningssyndrom som liknar SRS med neonatal hypotoni, och associerat med en risk för tidig pubertet och fetma. Detta syndrom orsakas vanligtvis av abnormaliteter i regionen 14q32 vid MEG3/DLK1-lokuset som också är imprinterat (maternal uniparental disomi, paternal deletion eller förlust av metylering av MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Under flera år har det nu visats att vissa individer med en metyleringsanomali på en locus kan ha metyleringsanomalier på andra regioner som är underkastade föräldraimprintering. Detta tillstånd är känt som multilocus imprinteringsrubbning (MLID). Prevalensen av denna multilocusrubbning är inte exakt känd, eftersom metodologierna som används varierar vad gäller tekniken som används och antalet studerade DMR:er. I vissa individer kan symptom från olika sjukdomar kopplade till dessa olika regioner vara närvarande. Men för närvarande är lite känt om de fenotypiska konsekvenserna av dessa multilocusrubbningar. Slutligen, även om de flesta metyleringsanomalier uppträder sporadiskt, har några familjära former av metyleringsanomalier rapporterats, med det gemensamma draget återkommande missfall och närvaro av multilocussjukdom hos drabbade individer. Dessa familjära former har associerats med närvaron hos modern av patogena variationer i generna som kodar för faktorer i SCMC (subcortical maternal complex). Bland annat är dessa faktorer involverade i äggcellens mognad och regleringen av epigenetiska märken efter befruktning och under de första celldelningarna. (MacKay et al, 2024)