Et studie af multilokus methyleringsabnormaliteter hos personer med prægningstilstande (ImprintiNG)

Imprintingforstyrrelser kan være sekundære til forskellige molekylære mekanismer, herunder "epimutationer", dvs. abnorme metyleringsniveauer (øget eller tab af metylering) på niveau af ICR'erne. Regionen 11p15 hos mennesker indeholder to gener, der er essentielle for at kontrollere fosterets vækst: IGF2, udtrykt fra den fædrene allel, og hvis ekspression kontrolleres af et imprintingcenter kaldet H19/IGF2: IG-DMR (eller ICR1), metyleret på den fædrene allel; og CDKN1C, udtrykt fra den mødrene allel, og hvis ekspression kontrolleres af et andet imprintingcenter kaldet KCNQ1OT1:TSS-DMR (eller ICR2), metyleret på den mødrene allel. (Eggermann et al, 2023) Blandt sygdomme forbundet med forældreimprinting er Beckwith Wiedemann syndrom (BWS, prævalens 1/13.500) et overvækstsyndrom, der især prædisponerer for udvikling af embryonale tumorer i de første leveår. 80% af personer med BWS har en ændring i 11p15-regionen, som kan være et tab af ICR2-metylering (omkring 50%) eller en øgning af ICR1-metylering (5 til 10%). (Brioude et al, 2018) Silver Russell syndrom (SRS, prævalens 1/50.000) er et syndrom med fetal og postnatal væksthæmning, med bevarelse af hovedomkreds, svære ernæringsvanskeligheder og tidlige metaboliske komplikationer. Omkring 50% af personer med SRS har et tab af ICR1-metylering i 11p15-regionen. (Wakeling et al, 2017). Temple syndrom (TS14) er et fetal og postnatal væksthæmningssyndrom lignende SRS med neonatal hypotoni, og associeret med en risiko for tidlig pubertet og fedme. Dette syndrom skyldes normalt abnormiteter i 14q32-regionen på MEG3/DLK1-locus, som også er imprinteret (mødrene uniparental disomi, fædrene deletion eller tab af metylering af MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) I flere år har det været påvist, at nogle personer med en metyleringsanomali på ét locus kan have metyleringsanomalier i andre regioner, der er underlagt forældreimprinting. Denne tilstand er kendt som multilocus imprintingforstyrrelse (MLID). Prævalensen af denne multilocusforstyrrelse er ikke nøjagtigt kendt, fordi de anvendte metodologier varierer med hensyn til den anvendte teknik og antallet af undersøgte DMR'er. Hos nogle personer kan symptomer på forskellige sygdomme forbundet med disse forskellige regioner være til stede. Der er dog i øjeblikket kun begrænset viden om de fænotypiske konsekvenser af disse multilocusforstyrrelser. Endelig, selvom de fleste metyleringsanomalier forekommer sporadisk, er der rapporteret nogle få familiale former af metyleringsanomalier, med det fælles træk af tilbagevendende spontanaborter og tilstedeværelse af multilocussyndrom hos berørte personer. Disse familiale former er blevet associeret med tilstedeværelsen i moderen af patogene variationer i generne, der koder for faktorer i SCMC (subcortical maternal complex). Blandt andet er disse faktorer involveret i ægcellemodning og regulering af epigenetiske mærker efter befrugtning og under de første celledelinger. (MacKay et al, 2024)