Studie multilokusových metylačních abnormalit u subjektů s poruchami imprintingu (ImprintiNG)

Poruchy imprintingu mohou být sekundární k různým molekulárním mechanismům, včetně „epimutací“, tj. abnormálních hladin metylace (zisk nebo ztráta metylace) na úrovni ICR. Lidská oblast 11p15 obsahuje dva geny nezbytné pro kontrolu růstu plodu: IGF2, který je exprimován z otcovského alelu a jehož exprese je kontrolována imprintingovým centrem zvaným H19/IGF2: IG-DMR (nebo ICR1), methylovaným na otcovském alelu; a CDKN1C, který je exprimován z mateřského alelu a jehož exprese je kontrolována druhým imprintingovým centrem zvaným KCNQ1OT1:TSS-DMR (nebo ICR2), methylovaným na mateřském alelu. (Eggermann et al, 2023) Mezi onemocnění spojená s rodičovským imprintingem patří Beckwith-Wiedemannův syndrom (BWS, prevalence 1/13 500), což je syndrom nadměrného růstu, který mimo jiné predisponuje k výskytu embryonálních nádorů během prvních let života. 80 % jedinců s BWS má alteraci v oblasti 11p15, což může být ztráta metylace ICR2 (asi 50 %) nebo zisk metylace ICR1 (5 až 10 %). (Brioude et al, 2018) Silver-Russellův syndrom (SRS, prevalence 1/50 000) je syndrom fetální a postnatální růstové restrikce s zachováním obvodu hlavy, závažnými potížemi s krmením a časnými metabolickými komplikacemi. Přibližně 50 % jedinců s SRS má ztrátu metylace ICR1 v oblasti 11p15. (Wakeling et al, 2017). Templeův syndrom (TS14) je syndrom fetální a postnatální růstové restrikce podobný SRS s neonatální hypotonií a spojený s rizikem časné puberty a obezity. Tento syndrom je obvykle způsoben abnormalitami oblasti 14q32 v lokusu MEG3/DLK1, který je také imprintován (maternální uniparentální disomie, paternální delece nebo ztráta metylace MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Již několik let je prokázáno, že někteří jedinci s abnormalitou metylace v jednom lokusu mohou mít abnormality metylace v jiných oblastech podléhajících rodičovskému imprintingu. Tento stav je znám jako multilokusová porucha imprintingu (MLID). Prevalence této multilokusové poruchy není přesně známa, protože používané metodologie se liší v použité technice a počtu studovaných DMR. U některých jedinců mohou být přítomny příznaky různých onemocnění spojených s těmito různými oblastmi. O fenotypových důsledcích těchto multilokusových poruch je však v současné době známo málo. Ačkoli se většina abnormalit metylace vyskytuje sporadicky, byly hlášeny některé familiární formy abnormalit metylace se společným rysem opakovaných potratů a přítomnosti multilokusového onemocnění u postižených jedinců. Tyto familiární formy byly spojeny s přítomností patogenních variací v genech kódujících faktory SCMC (subkortikálního mateřského komplexu) u matky. Mezi jiným jsou tyto faktory zapojeny do zrání oocytů a regulace epigenetických značek po oplodnění a během prvních buněčných dělení. (MacKay et al, 2024)