Une étude des anomalies de méthylation multilocus chez les sujets présentant des troubles de l'empreinte génomique (ImprintiNG)

Les troubles de l'empreinte peuvent être secondaires à divers mécanismes moléculaires, incluant des « épimutations », c'est-à-dire des niveaux de méthylation aberrants (gain ou perte de méthylation) au niveau des ICR. La région 11p15 chez l'humain contient deux gènes essentiels pour le contrôle de la croissance fœtale : IGF2, exprimé à partir de l'allèle paternel, et dont l'expression est contrôlée par un centre d'empreinte appelé H19/IGF2: IG-DMR (ou ICR1), méthylé sur l'allèle paternel ; et CDKN1C, exprimé à partir de l'allèle maternel, et dont l'expression est contrôlée par un deuxième centre d'empreinte appelé KCNQ1OT1:TSS-DMR (ou ICR2), méthylé sur l'allèle maternel. (Eggermann et al, 2023) Parmi les maladies liées à l'empreinte parentale, le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS, prévalence 1/13 500) est un syndrome de surcroissance qui, en particulier, prédispose à l'apparition de tumeurs embryonnaires durant les premières années de vie. 80 % des sujets atteints de BWS présentent une altération de la région 11p15, qui peut être une perte de méthylation de l'ICR2 (environ 50 %) ou un gain de méthylation de l'ICR1 (5 à 10 %). (Brioude et al, 2018) Le syndrome de Silver-Russell (SRS, prévalence 1/50 000) est un syndrome de restriction de croissance fœtale et postnatale, avec préservation du périmètre crânien, de graves difficultés d'alimentation et des complications métaboliques précoces. Environ 50 % des sujets atteints de SRS présentent une perte de méthylation de l'ICR1 dans la région 11p15. (Wakeling et al, 2017). Le syndrome de Temple (TS14) est un syndrome de restriction de croissance fœtale et postnatale similaire au SRS avec hypotonie néonatale, et associé à un risque de puberté précoce et d'obésité. Ce syndrome est généralement causé par des anomalies de la région 14q32 au locus MEG3/DLK1 qui est également soumis à l'empreinte (disomie uniparentale maternelle, délétion paternelle ou perte de méthylation du MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Depuis plusieurs années, il a été démontré que certains sujets présentant une anomalie de méthylation à un locus peuvent avoir des anomalies de méthylation dans d'autres régions soumises à l'empreinte parentale. Cette condition est connue sous le nom de trouble de l'empreinte multilocus (MLID). La prévalence de ce trouble multilocus n'est pas précisément connue, car les méthodologies utilisées varient en termes de technique employée et du nombre de DMR étudiés. Chez certains sujets, des symptômes de différentes maladies liées à ces différentes régions peuvent être présents. Cependant, on sait actuellement peu de choses sur les conséquences phénotypiques de ces troubles multilocus. Enfin, bien que la plupart des anomalies de méthylation surviennent de manière sporadique, quelques formes familiales d'anomalies de méthylation ont été rapportées, avec pour caractéristique commune des fausses couches à répétition et la présence d'une maladie multilocus chez les sujets atteints. Ces formes familiales ont été associées à la présence chez la mère de variations pathogènes dans les gènes codant pour des facteurs du SCMC (complexe maternel sous-cortical). Entre autres, ces facteurs sont impliqués dans la maturation des ovocytes et la régulation des marques épigénétiques après la fécondation et durant les premières divisions cellulaires. (MacKay et al, 2024)