Un estudio de las anomalías de metilación multilocus en sujetos con trastornos de impronta (ImprintiNG)

Los trastornos de impronta pueden ser secundarios a diversos mecanismos moleculares, incluyendo "epimutaciones", es decir, niveles aberrantes de metilación (ganancia o pérdida de metilación) a nivel de las ICRs. La región 11p15 en humanos contiene dos genes esenciales para controlar el crecimiento fetal: IGF2, expresado del alelo paterno, y cuya expresión está controlada por un centro de impronta llamado H19/IGF2: IG-DMR (o ICR1), metilado en el alelo paterno; y CDKN1C, expresado del alelo materno, y cuya expresión está controlada por un segundo centro de impronta llamado KCNQ1OT1:TSS-DMR (o ICR2), metilado en el alelo materno. (Eggermann et al, 2023) Entre las enfermedades vinculadas a la impronta parental, el síndrome de Beckwith Wiedemann (BWS, prevalencia 1/13.500) es un síndrome de sobrecrecimiento que, en particular, predispone a la aparición de tumores embrionarios durante los primeros años de vida. El 80% de los sujetos con BWS tienen una alteración en la región 11p15, que puede ser una pérdida de metilación de ICR2 (alrededor del 50%) o una ganancia de metilación de ICR1 (5 al 10%). (Brioude et al, 2018) El síndrome de Silver Russell (SRS, prevalencia 1/50.000) es un síndrome de restricción del crecimiento fetal y postnatal, con preservación de la circunferencia cefálica, graves dificultades de alimentación y complicaciones metabólicas tempranas. Aproximadamente el 50% de los sujetos con SRS tienen una pérdida de metilación de ICR1 en la región 11p15. (Wakeling et al, 2017). El síndrome de Temple (TS14) es un síndrome de restricción del crecimiento fetal y postnatal similar al SRS con hipotonía neonatal, y asociado con un riesgo de pubertad precoz y obesidad. Este síndrome generalmente es causado por anomalías de la región 14q32 en el locus MEG3/DLK1 que también está impreso (disomía uniparental materna, deleción paterna o pérdida de metilación del MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Desde hace varios años, se ha demostrado que algunos sujetos con una anomalía de metilación en un locus pueden tener anomalías de metilación en otras regiones sujetas a impronta parental. Esta condición se conoce como trastorno de impronta multilocus (MLID). La prevalencia de este trastorno multilocus no se conoce con precisión, porque las metodologías utilizadas varían en términos de la técnica empleada y el número de DMRs estudiados. En algunos sujetos, pueden estar presentes síntomas de diferentes enfermedades vinculadas a estas distintas regiones. Sin embargo, actualmente se sabe poco sobre las consecuencias fenotípicas de estos trastornos multilocus. Finalmente, aunque la mayoría de las anomalías de metilación ocurren esporádicamente, se han reportado algunas formas familiares de anomalías de metilación, con la característica común de abortos espontáneos recurrentes y la presencia de enfermedad multilocus en los sujetos afectados. Estas formas familiares se han asociado con la presencia en la madre de variaciones patogénicas en los genes que codifican factores en el SCMC (complejo materno subcortical). Entre otras cosas, estos factores están involucrados en la maduración del ovocito y la regulación de las marcas epigenéticas después de la fertilización y durante las primeras divisiones celulares. (MacKay et al, 2024)