Een onderzoek naar multilocus methylatieafwijkingen bij proefpersonen met imprintingstoornissen (ImprintiNG)

Imprintingsstoornissen kunnen secundair zijn aan verschillende moleculaire mechanismen, waaronder "epimutaties", d.w.z. afwijkende methylatieniveaus (toename of verlies van methylatie) op het niveau van de ICR's. De 11p15-regio bij mensen bevat twee genen die essentieel zijn voor het reguleren van de foetale groei: IGF2, tot expressie gebracht vanuit het vaderlijke allel, en waarvan de expressie wordt gecontroleerd door een imprintingcentrum genaamd H19/IGF2: IG-DMR (of ICR1), gemethyleerd op het vaderlijke allel; en CDKN1C, tot expressie gebracht vanuit het moederlijke allel, en waarvan de expressie wordt gecontroleerd door een tweede imprintingcentrum genaamd KCNQ1OT1:TSS-DMR (of ICR2), gemethyleerd op het moederlijke allel. (Eggermann et al, 2023) Onder de ziekten die verband houden met ouderlijke imprinting is het Beckwith Wiedemann-syndroom (BWS, prevalentie 1/13.500) een overgroeisyndroom dat met name predisponert voor het ontstaan van embryonale tumoren tijdens de eerste levensjaren. 80% van de personen met BWS heeft een verandering in de 11p15-regio, wat een verlies van ICR2-methylatie (ongeveer 50%) of een toename van ICR1-methylatie (5 tot 10%) kan zijn. (Brioude et al, 2018) Het Silver Russell-syndroom (SRS, prevalentie 1/50.000) is een syndroom van foetale en postnatale groeibeperking, met behoud van de hoofdomtrek, ernstige voedingsproblemen en vroege metabole complicaties. Ongeveer 50% van de personen met SRS heeft een verlies van ICR1-methylatie in de 11p15-regio. (Wakeling et al, 2017). Het Temple-syndroom (TS14) is een foetaal en postnataal groeibeperkingssyndroom vergelijkbaar met SRS met neonatale hypotonie, en geassocieerd met een risico op vroege puberteit en obesitas. Dit syndroom wordt meestal veroorzaakt door afwijkingen van de 14q32-regio op de MEG3/DLK1-locus die eveneens geïmprint is (moederlijke uniparentale disomie, vaderlijke deletie of verlies van methylatie van de MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Al enkele jaren is aangetoond dat sommige personen met een methylatieafwijking op één locus methylatieafwijkingen kunnen hebben op andere regio's die onderhevig zijn aan ouderlijke imprinting. Deze aandoening staat bekend als multilocus imprinting disorder (MLID). De prevalentie van deze multilocus stoornis is niet precies bekend, omdat de gebruikte methodologieën variëren wat betreft de gebruikte techniek en het aantal onderzochte DMR's. Bij sommige personen kunnen symptomen van verschillende ziekten die verband houden met deze verschillende regio's aanwezig zijn. Er is momenteel echter weinig bekend over de fenotypische gevolgen van deze multilocus stoornissen. Ten slotte, hoewel de meeste methylatieafwijkingen sporadisch voorkomen, zijn enkele familiale vormen van methylatieafwijkingen gerapporteerd, met als gemeenschappelijk kenmerk terugkerende miskramen en de aanwezigheid van multilocus ziekte bij aangedane personen. Deze familiale vormen zijn geassocieerd met de aanwezigheid in de moeder van pathogene varianten in de genen die coderen voor factoren in het SCMC (subcortical maternal complex). Onder andere zijn deze factoren betrokken bij de rijping van de eicel en de regulatie van epigenetische markeringen na bevruchting en tijdens de eerste celdelingen. (MacKay et al, 2024)