Eine Studie über multilokale Methylierungsanomalien bei Probanden mit Imprinting-Störungen (ImprintiNG)

Imprinting-Störungen können sekundär zu verschiedenen molekularen Mechanismen auftreten, einschließlich "Epimutationen", d.h. aberranten Methylierungsniveaus (Gewinn oder Verlust von Methylierung) auf der Ebene der ICRs. Die Region 11p15 beim Menschen enthält zwei Gene, die für die Kontrolle des fetalen Wachstums entscheidend sind: IGF2, das vom väterlichen Allel exprimiert wird und dessen Expression durch ein Imprinting-Zentrum namens H19/IGF2: IG-DMR (oder ICR1) kontrolliert wird, das auf dem väterlichen Allel methyliert ist; und CDKN1C, das vom mütterlichen Allel exprimiert wird und dessen Expression durch ein zweites Imprinting-Zentrum namens KCNQ1OT1:TSS-DMR (oder ICR2) kontrolliert wird, das auf dem mütterlichen Allel methyliert ist. (Eggermann et al, 2023) Unter den Krankheiten, die mit elterlichem Imprinting verbunden sind, ist das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS, Prävalenz 1/13.500) ein Überwuchssyndrom, das insbesondere das Auftreten embryonaler Tumore in den ersten Lebensjahren begünstigt. 80% der Personen mit BWS weisen eine Veränderung in der 11p15-Region auf, die ein Verlust der ICR2-Methylierung (etwa 50%) oder ein Gewinn der ICR1-Methylierung (5 bis 10%) sein kann. (Brioude et al, 2018) Das Silver-Russell-Syndrom (SRS, Prävalenz 1/50.000) ist ein Syndrom mit fetaler und postnataler Wachstumsrestriktion, mit Erhaltung des Kopfumfangs, schweren Fütterungsschwierigkeiten und frühen metabolischen Komplikationen. Etwa 50% der Personen mit SRS haben einen Verlust der ICR1-Methylierung in der 11p15-Region. (Wakeling et al, 2017). Das Temple-Syndrom (TS14) ist ein fetal und postnatal auftretendes Wachstumsrestriktionssyndrom, ähnlich dem SRS mit neonataler Hypotonie, und ist mit einem Risiko für frühe Pubertät und Fettleibigkeit verbunden. Dieses Syndrom wird normalerweise durch Anomalien der Region 14q32 am MEG3/DLK1-Locus verursacht, der ebenfalls geprägt ist (mütterliche uniparentale Disomie, väterliche Deletion oder Verlust der Methylierung des MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Seit einigen Jahren wurde gezeigt, dass einige Personen mit einer Methylierungsanomalie an einem Locus Methylierungsanomalien an anderen Regionen mit elterlichem Imprinting aufweisen können. Dieser Zustand wird als multilokuläre Imprinting-Störung (MLID) bezeichnet. Die Prävalenz dieser multilokulären Störung ist nicht genau bekannt, da die verwendeten Methoden in Bezug auf die verwendete Technik und die Anzahl der untersuchten DMRs variieren. Bei einigen Personen können Symptome verschiedener Krankheiten, die mit diesen verschiedenen Regionen verbunden sind, vorhanden sein. Derzeit ist jedoch wenig über die phänotypischen Konsequenzen dieser multilokulären Störungen bekannt. Schließlich, obwohl die meisten Methylierungsanomalien sporadisch auftreten, wurden einige familiäre Formen von Methylierungsanomalien berichtet, mit dem gemeinsamen Merkmal wiederkehrender Fehlgeburten und dem Vorhandensein einer multilokulären Erkrankung bei betroffenen Personen. Diese familiären Formen wurden mit dem Vorhandensein von pathogenen Variationen in den Genen, die Faktoren im SCMC (subkortikaler mütterlicher Komplex) kodieren, in der Mutter in Verbindung gebracht. Unter anderem sind diese Faktoren an der Oozytenreifung und der Regulierung epigenetischer Markierungen nach der Befruchtung und während der ersten Zellteilungen beteiligt. (MacKay et al, 2024)