Исследование мультилокусных метилирующих аномалий у пациентов с импринтинговыми нарушениями (ImprintiNG)

Нарушения импринтинга могут быть вторичными по отношению к различным молекулярным механизмам, включая "эпимутации", т.е. аномальные уровни метилирования (приобретение или потеря метилирования) на уровне ICRs.
Область 11p15 у человека содержит два гена, важных для контроля роста плода: IGF2, экспрессируемый с отцовского аллеля, чья экспрессия контролируется центром импринтинга H19/IGF2: IG-DMR (или ICR1), метилированным на отцовском аллеле; и CDKN1C, экспрессируемый с материнского аллеля, чья экспрессия контролируется вторым центром импринтинга KCNQ1OT1:TSS-DMR (или ICR2), метилированным на материнском аллеле.
(Eggermann et al, 2023) Среди заболеваний, связанных с родительским импринтингом, синдром Беквита-Видемана (BWS, распространенность 1/13 500) представляет собой синдром избыточного роста, который, в частности, предрасполагает к появлению эмбриональных опухолей в первые годы жизни.
У 80% лиц с BWS наблюдается изменение в области 11p15, которое может представлять собой потерю метилирования ICR2 (около 50%) или приобретение метилирования ICR1 (от 5 до 10%).
(Brioude et al, 2018) Синдром Сильвера-Рассела (SRS, распространенность 1/50 000) — это синдром фетального и постнатального ограничения роста с сохранением окружности головы, выраженными трудностями с кормлением и ранними метаболическими осложнениями.
Примерно у 50% лиц с SRS наблюдается потеря метилирования ICR1 в области 11p15.
(Wakeling et al, 2017).
Синдром Темпла (TS14) — это синдром фетального и постнатального ограничения роста, сходный с SRS, с неонатальной гипотонией и связанный с риском раннего полового созревания и ожирения.
Этот синдром обычно вызван аномалиями области 14q32 в локусе MEG3/DLK1, который также подвержен импринтингу (материнская униродительская дисомия, отцовская делеция или потеря метилирования MEG3/DLK1:IG-DMR).
(Geoffron et al, 2017) Уже несколько лет назад было показано, что у некоторых лиц с аномалией метилирования в одном локусе могут быть аномалии метилирования в других регионах, подверженных родительскому импринтингу.
Это состояние известно как мультилокусное нарушение импринтинга (MLID).
Распространенность этого мультилокусного нарушения точно не известна, поскольку используемые методологии различаются по применяемой технике и количеству исследуемых DMRs.
У некоторых лиц могут присутствовать симптомы различных заболеваний, связанных с этими разными регионами.
Однако в настоящее время мало известно о фенотипических последствиях этих мультилокусных нарушений.
Наконец, хотя большинство аномалий метилирования возникают спорадически, были описаны некоторые семейные формы аномалий метилирования с общей чертой — повторяющимися выкидышами и наличием мультилокусного заболевания у пораженных лиц.
Эти семейные формы были связаны с наличием у матери патогенных вариантов в генах, кодирующих факторы SCMC (субкортикального материнского комплекса).
Среди прочего, эти факторы участвуют в созревании ооцитов и регуляции эпигенетических меток после оплодотворения и во время первых клеточных делений.
(MacKay et al, 2024)