Badanie zaburzeń metylacji wieloogniskowej u osób z zaburzeniami imprintingu (ImprintiNG)

Zaburzenia imprintingu mogą być wtórne do różnych mechanizmów molekularnych, w tym "epimutacji", czyli nieprawidłowych poziomów metylacji (zysku lub utraty metylacji) na poziomie ICR. Region 11p15 u ludzi zawiera dwa geny niezbędne do kontroli wzrostu płodu: IGF2, eksprymowany z allelu ojcowskiego, którego ekspresja jest kontrolowana przez centrum imprintingu o nazwie H19/IGF2: IG-DMR (lub ICR1), zmetylowane na allelu ojcowskim; oraz CDKN1C, eksprymowany z allelu matczynego, którego ekspresja jest kontrolowana przez drugie centrum imprintingu o nazwie KCNQ1OT1:TSS-DMR (lub ICR2), zmetylowane na allelu matczynym. (Eggermann et al, 2023) Wśród chorób związanych z imprintingiem rodzicielskim zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS, częstość występowania 1/13 500) jest zespołem nadmiernego wzrostu, który w szczególności predysponuje do pojawienia się guzów zarodkowych w pierwszych latach życia. 80% osób z BWS ma zmianę w regionie 11p15, która może być utratą metylacji ICR2 (około 50%) lub zyskiem metylacji ICR1 (5 do 10%). (Brioude et al, 2018) Zespół Silvera-Russella (SRS, częstość występowania 1/50 000) jest zespołem ograniczenia wzrostu płodu i postnatalnego, z zachowaniem obwodu głowy, ciężkimi trudnościami w karmieniu i wczesnymi powikłaniami metabolicznymi. Około 50% osób z SRS ma utratę metylacji ICR1 w regionie 11p15. (Wakeling et al, 2017) Zespół Temple'a (TS14) jest zespołem ograniczenia wzrostu płodu i postnatalnego podobnym do SRS z hipotonią noworodkową, i związany z ryzykiem wczesnego dojrzewania i otyłości. Ten zespół jest zwykle spowodowany nieprawidłowościami regionu 14q32 w locus MEG3/DLK1, który również podlega imprintingowi (maternalna uniparentalna disomia, delecja ojcowska lub utrata metylacji MEG3/DLK1:IG-DMR). (Geoffron et al, 2017) Od kilku lat wykazano, że niektórzy pacjenci z nieprawidłowością metylacji w jednym locus mogą mieć nieprawidłowości metylacji w innych regionach podlegających imprintingowi rodzicielskiemu. Ten stan jest znany jako wieloogniskowe zaburzenie imprintingu (MLID). Częstość występowania tego wieloogniskowego zaburzenia nie jest dokładnie znana, ponieważ stosowane metodologie różnią się pod względem zastosowanej techniki i liczby badanych DMR. U niektórych pacjentów mogą być obecne objawy różnych chorób związanych z tymi różnymi regionami. Jednak obecnie niewiele wiadomo o fenotypowych konsekwencjach tych wieloogniskowych zaburzeń. Wreszcie, chociaż większość nieprawidłowości metylacji występuje sporadycznie, opisano kilka rodzinnych postaci nieprawidłowości metylacji, ze wspólną cechą nawracających poronień i obecnością wieloogniskowej choroby u dotkniętych osób. Te formy rodzinne zostały powiązane z obecnością u matki patogennych wariantów w genach kodujących czynniki w SCMC (subkortykalnym kompleksie matczynym). Między innymi, te czynniki są zaangażowane w dojrzewanie oocytów i regulację znaków epigenetycznych po zapłodnieniu i podczas pierwszych podziałów komórkowych. (MacKay et al, 2024)