CAR-NK-terapia sydämen amyloidoosille

Osallistumiskriteerit:

1. Osallistuu vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen.
2. Ikä 18–75 vuotta, kumpaa sukupuolta tahansa.
3. Patologisesti vahvistettu amyloidoosi, jossa kudosnäytteiden Kongo-punainen värjäys on positiivinen, polarisoivalla mikroskoopilla havaittu vihertävä kaksiläpäisevyysmateriaali tai tyypilliset elektronimikroskooppiset löydökset.
4. Mittattavissa olevat kevytketjuamyloidoosipesäkkeet, jotka täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

1) Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl (havaittu rutiiniseerumin proteiinielektroforeesilla ja immunofiksaatioselektroforeesilla).

2) Poikkeava κ/λ-suhde, jossa mukana olevien ja ei-mukana olevien vapaiden kevytketjujen ero (dFLC) ≥ 50 mg/l.

5. Amyloidoosin aiheuttama sydämen osallistuminen vahvistettu, täyttäen vähintään yhden seuraavista kriteereistä; sydänlihaksen ulkopuolisten elinten osallistuminen on sallittu:

1. Ekokardiografia: Keskimääräinen kammioseinämän paksuus > 12 mm ilman muita tunnistettavia sydämen etiologioita.
2. Kohonnut NT-ProBNP-taso (> 332 ng/l) ilman samanaikaista munuaisten vajaatoimintaa tai eteisvärinää.

6. Saanut vähintään yhden bortesomibiin tai CD38-monoklonaaliseen vasta-aineeseen perustuvan ensilinjan hoidon, jossa hematologinen vaste on alhainen, täyttäen vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

1. Osittaisen vasteen (PR) saavuttaminen epäonnistui 1 hoitosyklin jälkeen.
2. Erittäin hyvän osittaisen vasteen (VGPR) saavuttaminen epäonnistui 2 hoitosyklin jälkeen. 7. Arvioitu kokonaiseloonjääminen ≥ 12 viikkoa. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypistemäärä 0–3.

9. Riittävä elimen toimintareservi sydäntä lukuun ottamatta, täyttäen kaikki seuraavat kriteerit:

1. Perifeeriveren neutrofiilien määrä ≥ 1000/µl, hemoglobiini ≥ 7 g/dl, verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/µl; punasolujen tai verihiutaleiden siirto on sallittu viikkoa ennen seulontaa.
2. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2,5 × yläraja (UNL).
3. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × UNL.
4. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥ 20 ml/min/1,73 m², laskettuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaavalla.
5. Perustason happisaturaatio > 92 % normaalisessa sisäilmassa. 10. Yksi aiempi veren kantasolusiirto on sallittu.

11. Vähintään 3 viikkoa on kulunut hyväksyttyjen AL-sydänamyloidoositerapioiden (esim. systemaattinen kemoterapia, immunoterapia) päättymisestä ennen tutkimuslääkkeen antamista.

12. Lapsitodennäköisyyden omaavien naiskohteiden on oltava raskaustestin negatiivisia ja suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja kokeen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/l;
2. New York Heart Association (NYHA) toiminnallisen luokan IIIB tai IV sydämen vajaatoiminta;
3. Tutkijan arvioima sydämen vajaatoiminta, jonka aiheuttajana on iskeeminen sydänsairaus (esim. aiempi sydäninfarkti, jossa on dokumentoitu kohonneet sydämen entsyymit ja EKG-muutokset) tai korjaamaton läppäsairaus, eikä pääasiassa AL-amyloidoosi;
4. Sairaalahoito epävakaasta rintakivusta tai sydäninfarktista 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai läpikulkeva koronaariinterventio äskettäisellä stenttimplantilla 6 kuukauden kuluessa, tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden kuluessa;
5. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaville koehenkilöille, sairaalahoito sydän- ja verisuonitauteihin liittyvistä sairauksista 4 viikon kuluessa ennen seulontaa;
6. Perustason korjattu QT-intervalli Friderician kaavalla (QTcF) > 500 millisekuntia 12-liittimellisellä elektrokardiogrammilla seulonnassa. Pysyvästi sydämentahdistinta käyttävät koehenkilöt voidaan ottaa mukaan riippumatta lasketusta QTc-intervallista;
7. Makuuasennon systolinen verenpaine < 90 mmHg tai oireileva ortostaatinen hypotensio (määritelty systolisen verenpaineen laskuna > 20 mmHg pystyasennossa lääkehoitoista (esim. midodriini, fludrokortisoni) huolimatta ja ilman hypovolemiaa);
8. Yliherkkyyshistoria solutuotteen mihin tahansa ainesosaan;
9. Muu pahanlaatuinen kasvainhistoria;
10. BCMA-kohdistettua hoitoa, mukaan lukien vasta-ainelääkekonjugaatit (ADC:t), kaksispesifiset vasta-aineet ja soluterapia, saatu 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
11. Geeniterapiaa saatu 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa;
12. Aktiiviset infektiot, jotka vaativat hoitoa (poislukien yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja bakteerinen nielutulehdus); ehkäisevä antibiootti-, antiviraali- ja sienten vastainen hoito on kuitenkin sallittu;
13. Hepatitti B (HBsAg-positiivinen, jossa HBV-DNA < 10³ kopiota/ml ei ole poissulkemiskriteeri) tai hepatitti C -virus (mukaan lukien viruskantajat), kuppa ja muut hankitut tai synnynnäiset immunologiset vajausairaudet, mukaan lukien mutta rajoittamatta ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektioon;
14. Ratkaisemattomat myrkytykset aiemmasta antineoplastisesta hoidosta (CTCAE-versio 5.0:n mukaan myrkytykset eivät ole palautuneet ≤ asteeseen 1, paitsi väsymys, ruokahaluttomuus ja kaljuuntuminen);
15. Koehenkilöt, joilla on epilepsiahistoria tai muita keskushermostosairauksia;
16. Imettävät naiset, jotka eivät halua lopettaa imetystä;
17. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo saattavan lisätä koehenkilön riskiä tai häiritä kokeen tuloksia.