Terapia CAR-NK para Amiloidose Cardíaca

Critérios de Inclusão:

1. Participar voluntariamente neste estudo e assinar o formulário de consentimento informado.
2. Idade entre 18 e 75 anos, de qualquer sexo.
3. Amiloidose confirmada patologicamente, com coloração positiva de vermelho Congo em amostras de tecido, material birrefringente verde observado ao microscópio de polarização, ou achados característicos ao microscópio eletrónico.
4. Presença de lesões mensuráveis de amiloidose de cadeia leve que preencham pelo menos um dos seguintes critérios:

1) Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL (detetada por eletroforese de proteínas séricas de rotina e eletroforese de imunofixação).

2) Razão κ/λ anormal, com a diferença entre as cadeias leves livres envolvidas e não envolvidas (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Envolvimento cardíaco confirmado por amiloidose, preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios; é permitido envolvimento de órgãos extramicárdicos:

1. Ecocardiografia: Espessura média da parede ventricular > 12 mm sem outras etiologias cardíacas identificáveis.
2. Nível elevado de NT-ProBNP (> 332 ng/L) sem insuficiência renal concomitante ou fibrilhação auricular.

6. Ter recebido pelo menos um ciclo de terapia de primeira linha baseada em bortezomib ou anticorpo monoclonal CD38 com resposta hematológica subótima, preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios:

1. Falha em alcançar resposta parcial (RP) após 1 ciclo de tratamento.
2. Falha em alcançar resposta parcial muito boa (RPMB) após 2 ciclos de tratamento.
3. 7. Sobrevivência global estimada ≥ 12 semanas.
4. 8. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 a 3.

9. Reserva funcional orgânica suficiente excluindo o coração, preenchendo todos os seguintes critérios:

1. Contagem de neutrófilos no sangue periférico ≥ 1000/μL, hemoglobina ≥ 7 g/dL, contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL; é permitida transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas até 1 semana antes do rastreio.
2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × limite superior normal (LSN).
3. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN.
4. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 20 mL/min/1,73 m², calculada pela fórmula da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. Saturação de oxigénio basal > 92% em ambiente interior com ar natural.
6. 10. É permitido um historial prévio de um transplante de células estaminais hematopoiéticas.

11. Pelo menos 3 semanas decorridas desde a conclusão de intervenções terapêuticas aprovadas para amiloidose cardíaca AL (ex: quimioterapia sistémica, imunoterapia) antes da administração do fármaco do estudo.

12. As participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em adotar medidas contracetivas eficazes durante o período do ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Insuficiência cardíaca da classe funcional IIIB ou IV da New York Heart Association (NYHA);
3. Insuficiência cardíaca considerada pelo investigador como causada por doença cardíaca isquémica (ex: um enfarte do miocárdio prévio com elevação documentada de enzimas cardíacas e alterações eletrocardiográficas) ou doença valvular cardíaca não corrigida, em vez de ser primariamente por amiloidose AL;
4. Hospitalização por angina instável ou enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose, ou intervenção coronária percutânea com implantação recente de stent nos 6 meses, ou cirurgia de revascularização coronária nos 6 meses;
5. Para participantes com insuficiência cardíaca congestiva, hospitalização por doenças relacionadas com o sistema cardiovascular nas 4 semanas anteriores ao rastreio;
6. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) basal > 500 milissegundos num eletrocardiograma de 12 derivações no rastreio. Participantes com pacemaker permanente implantado podem ser incluídos independentemente do seu intervalo QTc calculado;
7. Pressão arterial sistólica em decúbito < 90 mmHg, ou hipotensão ortostática sintomática (definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica > 20 mmHg ao levantar-se apesar de farmacoterapia (ex: midodrina, fludrocortisona) e sem hipovolemia);
8. Um historial de hipersensibilidade a qualquer componente do produto celular;
9. Um historial de outras neoplasias malignas;
10. Receção de terapia direcionada ao BCMA, incluindo conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), anticorpos biespecíficos e terapia celular, nos 3 meses anteriores ao rastreio;
11. Receção de terapia génica nos 3 meses anteriores ao rastreio;
12. Infeções ativas que necessitem de tratamento (excluindo infeções urinárias não complicadas e faringite bacteriana); é permitida terapia antibiótica, antiviral e antifúngica profilática, no entanto;
13. Participantes infetados com hepatite B (HBsAg-positivo com HBV-DNA < 10³ cópias/mL não é um critério de exclusão) ou vírus da hepatite C (incluindo portadores do vírus), sífilis, e outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, incluindo mas não limitadas a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH);
14. Toxicidades não resolvidas de terapia antineoplásica prévia (toxicidades por CTCAE Versão 5.0 não recuperadas para ≤ Grau 1, exceto fadiga, anorexia e alopecia);
15. Participantes com um historial de epilepsia ou outras doenças do sistema nervoso central;
16. Mulheres a amamentar que não estejam dispostas a interromper a amamentação;
17. Qualquer outra condição que o investigador considere que possa aumentar o risco para o participante ou interferir com os resultados do ensaio.