CAR-NK-terapi för kardiell amyloidos

Inklusionskriterier:

1. Delta frivilligt i denna studie och underteckna informerat samtycke.
2. Ålder 18 till 75 år, av båda könen.
3. Patologiskt bekräftad amyloidos, med positiv Kongoröd färgning av vävnadsprover, grönt dubbelbrytande material observerat under polarisationsmikroskop, eller karakteristiska elektronmikroskopiska fynd.
4. Närvaro av mätbara lättkedjeamyloidosläsioner som uppfyller minst ett av följande kriterier:

1) Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (detekterat med rutinmässig serumproteinelektrofores och immunfixeringselektrofores).

2) Onormal κ/λ-kvot, med skillnaden mellan involverade och icke-involverade fria lättkedjor (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Bekräftad hjärtinvolvering av amyloidos, uppfyller minst ett av följande kriterier; extrahjärtmuskulär organinvolvering är tillåten:

1. Ekokardiografi: Genomsnittlig ventrikelväggtjocklek > 12 mm utan andra identifierbara hjärtetiologier.
2. Förhöjt NT-ProBNP-nivå (> 332 ng/L) utan samtidig njursvikt eller förmaksflimmer.

6. Har fått minst en kur av första linjens terapi baserad på bortezomib eller CD38-monoklonal antikropp med suboptimal hematologisk respons, uppfyller minst ett av följande kriterier:

1. Misslyckande att uppnå partiell respons (PR) efter 1 behandlingscykel.
2. Misslyckande att uppnå mycket god partiell respons (VGPR) efter 2 behandlingscyklar. 7. Uppskattad totalöverlevnad ≥ 12 veckor. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng 0 till 3.

9. Tillräcklig organfunktionsreserv exklusive hjärtat, uppfyller alla följande kriterier:

1. Periferblod neutrofilantal ≥ 1000/μL, hemoglobin ≥ 7 g/dL, trombocytantal ≥ 50 000/μL; rödblodkropps- eller trombocyttransfusion är tillåten inom 1 vecka före screening.
2. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × övre normalgräns (ÖNG).
3. Serum totalbilirubin ≤ 1,5 × ÖNG.
4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², beräknad med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formeln.
5. Baslinjesyremättnad > 92% i en naturlig inomhusluftmiljö. 10. En tidigare historia av en hematopoetisk stamcellstransplantation är tillåten.

11. Minst 3 veckor har förflutit sedan avslutandet av godkända terapeutiska interventioner för AL-hjärtamyloidos (t.ex. systemisk kemoterapi, immunterapi) före administrering av studieläkemedlet.

12. Kvinnliga försökspersoner med barnafödande potential måste ha ett negativt graviditetstest och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under försöksperioden.

Exklusionskriterier:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) funktionsklass IIIB eller IV;
3. Hjärtsvikt som bedöms av undersökaren orsakas av ischemisk hjärtsjukdom (t.ex. tidigare hjärtinfarkt med dokumenterad förhöjd hjärtmuskelenzym och elektrokardiografiska förändringar) eller okorrigerad klaffhjärtsjukdom, snarare än primärt av AL-amyloidos;
4. Inläggning för instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen, eller perkutan koronarintervention med nyligen stentimplantation inom 6 månader, eller koronararteriell bypasskirurgi inom 6 månader;
5. För försökspersoner med kongestiv hjärtsvikt, inläggning för kardiovaskulära relaterade sjukdomar inom 4 veckor före screening;
6. Baslinjekorrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder på ett 12-avlednings elektrokardiogram vid screening. Försökspersoner med permanent pacemaker implantat kan inkluderas oavsett deras beräknade QTc-intervall;
7. Liggande systoliskt blodtryck < 90 mmHg, eller symptomatisk ortostatisk hypotension (definierad som en minskning i systoliskt blodtryck > 20 mmHg vid stående trots farmakoterapi (t.ex. midodrin, fludrokortison) och ingen hypovolemi);
8. En historia av överkänslighet mot någon komponent i cellprodukten;
9. En historia av andra maligna neoplasi;
10. Mottagande av BCMA-riktad terapi, inklusive antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), bispecifika antikroppar och cellterapi, inom 3 månader före screening;
11. Mottagande av genterapi inom 3 månader före screening;
12. Aktiva infektioner som kräver behandling (exkluderar okomplicerade urinvägsinfektioner och bakteriell faryngit); profylaktisk antibiotika-, antivirala och antimykotiska terapier är dock tillåtna;
13. Försökspersoner infekterade med hepatit B (HBsAg-positiv med HBV-DNA < 10³ kopior/mL är inte ett exklusionskriterium) eller hepatit C-virus (inklusive virusbärare), syfilis, och andra förvärvade eller medfödda immundefektssjukdomar, inklusive men inte begränsat till humant immunbristvirus (HIV) infektion;
14. Olösta toxiciteter från tidigare antineoplastisk terapi (toxiciteter enligt CTCAE Version 5.0 som inte återhämtat sig till ≤ Grad 1, förutom trötthet, anorexi och alopeci);
15. Försökspersoner med en historia av epilepsi eller andra centrala nervsystemsjukdomar;
16. Amlande kvinnor som inte är villiga att avbryta amning;
17. Vilket annat tillstånd som undersökaren bedömer kan öka risken för försökspersonen eller störa försöksresultaten.