CAR-NK-therapie voor cardiale amyloïdose

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan deze studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar, van beide geslachten.
3. Pathologisch bevestigde amyloïdose, met positieve Congo-roodkleuring van weefselmonsters, groen dubbelbrekend materiaal waargenomen onder polarisatiemicroscoop, of kenmerkende elektronenmicroscopische bevindingen.
4. Aanwezigheid van meetbare lichtketenamyloïdose laesies die voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:

1) Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL (gedetecteerd door routinematige serumproteïne-elektroforese en immunofixatie-elektroforese).

2) Abnormale κ/λ ratio, met het verschil tussen betrokken en onbetrokken vrije lichtketens (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Bevestigde cardiale betrokkenheid door amyloïdose, voldoen aan ten minste één van de volgende criteria; extracardiale orgaanbetrokkenheid is toegestaan:

1. Echocardiografie: Gemiddelde ventrikelwanddikte > 12 mm zonder andere identificeerbare cardiale etiologieën.
2. Verhoogd NT-ProBNP niveau (> 332 ng/L) zonder gelijktijdig nierfalen of atriumfibrilleren.

6. Ten minste één kuur van eerstelijnstherapie op basis van bortezomib of CD38 monoklonaal antilichaam hebben ontvangen met suboptimale hematologische respons, voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:

1. Geen partiële respons (PR) bereikt na 1 behandelingscyclus.
2. Geen zeer goede partiële respons (VGPR) bereikt na 2 behandelingscycli. 7. Geschatte totale overleving ≥ 12 weken. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 tot 3.

9. Voldoende orgaanfunctiereserve exclusief het hart, voldoen aan alle volgende criteria:

1. Perifeer bloed neutrofielentelling ≥ 1000/μL, hemoglobine ≥ 7 g/dL, trombocytentelling ≥ 50.000/μL; rode bloedcel- of trombocytentransfusie is toegestaan binnen 1 week voorafgaand aan screening.
2. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × bovengrens normaal (BGN).
3. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × BGN.
4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule.
5. Baseline zuurstofsaturatie > 92% in een natuurlijke binnenluchtomgeving. 10. Een eerdere geschiedenis van één hematopoëtische stamceltransplantatie is toegestaan.

11. Ten minste 3 weken zijn verstreken sinds de voltooiing van goedgekeurde therapeutische interventies voor AL cardiale amyloïdose (bijv. systemische chemotherapie, immunotherapie) vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en instemmen met effectieve anticonceptiemaatregelen tijdens de proefperiode.

Exclusiecriteria:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Hartfalen van New York Heart Association (NYHA) functionele klasse IIIB of IV;
3. Hartfalen beoordeeld door de onderzoeker als veroorzaakt door ischemische hartziekte (bijv. een eerdere myocardinfarct met gedocumenteerde verhoogde cardiale enzymen en elektrocardiografische veranderingen) of ongecorrigeerde klepziekte, in plaats van primair door AL amyloïdose;
4. Ziekenhuisopname voor instabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden voor de eerste dosis, of percutane coronaire interventie met recente stentimplantatie binnen 6 maanden, of coronaire bypasschirurgie binnen 6 maanden;
5. Voor proefpersonen met congestief hartfalen, ziekenhuisopname voor cardiovasculaire gerelateerde ziekten binnen 4 weken voorafgaand aan screening;
6. Baseline gecorrigeerde QT-interval volgens Fridericia's formule (QTcF) > 500 milliseconden op een 12-afleidingen elektrocardiogram tijdens screening. Proefpersonen met een geïmplanteerde permanente pacemaker kunnen worden ingesloten ongeacht hun berekende QTc-interval;
7. Liggende systolische bloeddruk < 90 mmHg, of symptomatische orthostatische hypotensie (gedefinieerd als een daling in systolische bloeddruk > 20 mmHg bij staan ondanks farmacotherapie (bijv. midodrine, fludrocortison) en geen hypovolemie);
8. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor enig onderdeel van het cellulaire product;
9. Een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige neoplasma's;
10. Ontvangst van BCMA-gerichte therapie, inclusief antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADCs), bispecifieke antilichamen en cellulaire therapie, binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
11. Ontvangst van gentherapie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
12. Actieve infecties die behandeling vereisen (uitgezonderd ongecompliceerde urineweginfecties en bacteriële faryngitis); profylactische antibioticum-, antivirale en antischimmeltherapie is echter toegestaan;
13. Proefpersonen geïnfecteerd met hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA < 10³ kopieën/mL is geen uitsluitingscriterium) of hepatitis C-virus (inclusief virusdragers), syfilis, en andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, inclusief maar niet beperkt tot humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie;
14. Ongeresolveerde toxiciteiten van eerdere antineoplastische therapie (toxiciteiten volgens CTCAE Versie 5.0 niet hersteld tot ≤ Graad 1, behalve vermoeidheid, anorexia en alopecia);
15. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van epilepsie of andere centrale zenuwstelselaandoeningen;
16. Zogende vrouwen die niet bereid zijn te stoppen met borstvoeding;
17. Elke andere aandoening die de onderzoeker acht het risico voor de proefpersoon te kunnen verhogen of de proefresultaten te kunnen verstoren.