CAR-NK-terapi for kardial amyloidose

Inklusionskriterier:

1. Deltag frivilligt i denne undersøgelse og underskriv informeret samtykkeerklæringen.
2. I alderen 18 til 75 år, af begge køn.
3. Patologisk bekræftet amyloidose, med positiv Kongorød-farvning af vævsprøver, grønt dobbeltbrydende materiale observeret under polariseringsmikroskop eller karakteristiske elektronmikroskopiske fund.
4. Tilstedeværelse af målelige letkædeamyloidoselæsioner, der opfylder mindst et af følgende kriterier:

1) Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL (detekteret ved rutinemæssig serumproteinelektroforese og immunfikseringselektroforese).

2) Unormal κ/λ-ratio, med forskellen mellem involverede og ikke-involverede frie letkæder (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Bekræftet hjerteinvolvering af amyloidose, der opfylder mindst et af følgende kriterier; ekstramyokardial organinvolvering er tilladt:

1. Ekokardiografi: Gennemsnitlig ventrikelvægtykkelse > 12 mm uden andre identificerbare kardiale årsager.
2. Forhøjet NT-ProBNP-niveau (> 332 ng/L) uden samtidig nyresvigt eller atrieflimren.

6. Har modtaget mindst én kur af første-linje terapi baseret på bortezomib eller CD38-monoklonalt antistof med suboptimal hæmatologisk respons, der opfylder mindst et af følgende kriterier:

1. Manglende opnåelse af delvis respons (PR) efter 1 behandlingscyklus.
2. Manglende opnåelse af meget god delvis respons (VGPR) efter 2 behandlingscyklusser.
3. Estimerede samlet overlevelse ≥ 12 uger.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 til 3.

9. Tilstrækkelig organfunktionsreserve eksklusivt hjertet, der opfylder alle følgende kriterier:

1. Perifert blod neutrofiltal ≥ 1000/μL, hemoglobin ≥ 7 g/dL, trombocytantal ≥ 50.000/μL; røde blodcelle- eller trombocyt-transfusion er tilladt inden for 1 uge før screening.
2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × øvre normale grænse (UNL).
3. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × UNL.
4. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen.
5. Baseline iltmætning > 92% i et naturligt indendørs luftmiljø.
6. En tidligere historie med én hæmatopoietisk stamcelletransplantation er tilladt.

11. Mindst 3 uger er forløbet siden afslutningen af godkendte terapeutiske interventioner for AL-kardial amyloidose (f.eks. systemisk kemoterapi, immunterapi) før administration af undersøgelseslægemidlet.

12. Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighedspotentiale skal have en negativ graviditetstest og acceptere at anvende effektive præventionsforanstaltninger i forsøgsperioden.

Eksklusionskriterier:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) funktionel klasse IIIB eller IV;
3. Hjertesvigt vurderet af undersøgeren til at være forårsaget af iskæmisk hjertesygdom (f.eks. en tidligere myokardieinfarkt med dokumenteret forhøjet hjerteenzymer og elektrokardiografiske ændringer) eller ukorrigeret klapsygdom, snarere end primært af AL-amyloidose;
4. Indlæggelse for ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis, eller perkutan koronar intervention med nylig stentimplantation inden for 6 måneder, eller koronar bypass-kirurgi inden for 6 måneder;
5. For forsøgspersoner med kongestivt hjertesvigt, indlæggelse for kardiovaskulært relaterede sygdomme inden for 4 uger før screening;
6. Baseline korrigeret QT-interval ved Fridericia's formel (QTcF) > 500 millisekunder på et 12-leds elektrokardiogram ved screening. Forsøgspersoner med en permanent pacemaker implanteret kan inkluderes uanset deres beregnede QTc-interval;
7. Liggende systolisk blodtryk < 90 mmHg, eller symptomatisk ortostatisk hypotension (defineret som et fald i systolisk blodtryk > 20 mmHg ved oprejst stilling på trods af farmakoterapi (f.eks. midodrin, fludrokortison) og ingen hypovolæmi);
8. En historie med overfølsomhed over for enhver komponent af det cellulære produkt;
9. En historie med andre maligne neoplasmer;
10. Modtagelse af BCMA-målrettet terapi, inklusive antistof-lægemiddel-konjugater (ADCs), bispecifikke antistoffer og cellulær terapi, inden for 3 måneder før screening;
11. Modtagelse af genterapi inden for 3 måneder før screening;
12. Aktive infektioner, der kræver behandling (eksklusivt ukomplicerede urinvejsinfektioner og bakteriell faryngitis); profylaktisk antibiotisk, antiviral og antimykotisk terapi er dog tilladt;
13. Forsøgspersoner inficeret med hepatitis B (HBsAg-positiv med HBV-DNA < 10³ kopier/mL er ikke et eksklusionskriterium) eller hepatitis C-virus (inklusive virusbærere), syfilis og andre erhvervede eller medfødte immundefektlidelser, inklusive men ikke begrænset til human immundefektvirus (HIV) infektion;
14. Uopklarede toksiciteter fra tidligere antineoplastisk terapi (toksisiteter pr. CTCAE Version 5.0 ikke genvundet til ≤ Grad 1, undtagen træthed, appetitløshed og hårtab);
15. Forsøgspersoner med en historie med epilepsi eller andre centrale nervesystemlidelser;
16. Ammede kvinder, der ikke er villige til at stoppe amningen;
17. Enhver anden tilstand, som undersøgeren vurderer kan øge risikoen for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgsresultaterne.