CAR-NK-Therapie bei kardialer Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Alter von 18 bis 75 Jahren, beide Geschlechter.
3. Pathologisch bestätigte Amyloidose mit positiver Kongorot-Färbung von Gewebeproben, unter polarisiertem Mikroskop beobachtetem grünem Doppelbrechungsmaterial oder charakteristischen elektronenmikroskopischen Befunden.
4. Vorhandensein von messbaren Leichtketten-Amyloidose-Läsionen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1) Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dL (nachgewiesen durch routinemäßige Serumproteinelektrophorese und Immunfixationselektrophorese).

2) Abnormales κ/λ-Verhältnis mit einem Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Bestätigte kardiale Beteiligung durch Amyloidose, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt; eine extramyokardiale Organbeteiligung ist zulässig:

1. Echokardiographie: Mittlere Ventrikelwanddicke > 12 mm ohne andere identifizierbare kardiale Ursachen.
2. Erhöhter NT-ProBNP-Spiegel (> 332 ng/L) ohne gleichzeitiges Nierenversagen oder Vorhofflimmern.

6. Mindestens einen Zyklus einer Erstlinientherapie auf Basis von Bortezomib oder CD38-monoklonalem Antikörper mit suboptimalem hämatologischem Ansprechen erhalten, der mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Kein partielles Ansprechen (PR) nach 1 Behandlungszyklus erreicht.
2. Kein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) nach 2 Behandlungszyklen erreicht. 7. Geschätzte Gesamtüberlebenszeit ≥ 12 Wochen. 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 bis 3.

9. Ausreichende Organfunktionsreserve außer dem Herzen, die alle folgenden Kriterien erfüllt:

1. Periphere Blutneutrophilenzahl ≥ 1000/μL, Hämoglobin ≥ 7 g/dL, Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μL; Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 1 Woche vor dem Screening erlaubt.
2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × obere Normgrenze (UNL).
3. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × UNL.
4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², berechnet nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formel.
5. Baseline-Sauerstoffsättigung > 92% in einer natürlichen Innenraumluftumgebung. 10. Eine frühere hämatopoetische Stammzelltransplantation ist erlaubt.

11. Mindestens 3 Wochen sind seit dem Abschluss zugelassener therapeutischer Interventionen für AL-kardiale Amyloidose (z.B. systemische Chemotherapie, Immuntherapie) vor der Verabreichung des Studienmedikaments vergangen.

12. Weibliche Probanden mit Kinderwunsch müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während des Studienzeitraums wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse IIIB oder IV;
3. Herzinsuffizienz, die nach Einschätzung des Prüfers durch ischämische Herzkrankheit (z.B. ein früherer Myokardinfarkt mit dokumentiert erhöhten Herzenzymen und elektrokardiographischen Veränderungen) oder unkorrigierte Klappenerkrankung verursacht wird, nicht primär durch AL-Amyloidose;
4. Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, oder perkutane Koronarintervention mit kürzlicher Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten, oder koronare Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten;
5. Für Probanden mit kongestiver Herzinsuffizienz, Krankenhausaufenthalt wegen kardiovaskulärer Erkrankungen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening;
6. Baseline-korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia-Formel (QTcF) > 500 Millisekunden bei einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm beim Screening. Probanden mit implantiertem permanenten Schrittmacher können unabhängig von ihrem berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden;
7. Liegender systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder symptomatische orthostatische Hypotonie (definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks > 20 mmHg beim Stehen trotz medikamentöser Therapie (z.B. Midodrin, Fludrocortison) und ohne Hypovolämie);
8. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des zellulären Produkts;
9. Eine Vorgeschichte von anderen malignen Neoplasien;
10. Erhalt von BCMA-zielgerichteter Therapie, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), bispezifische Antikörper und zelluläre Therapie, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
11. Erhalt von Gentherapie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
12. Aktive Infektionen, die eine Behandlung erfordern (außer unkomplizierten Harnwegsinfektionen und bakterieller Pharyngitis); prophylaktische Antibiotika-, antivirale und antimykotische Therapie ist jedoch erlaubt;
13. Probanden, die mit Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA < 10³ Kopien/mL ist kein Ausschlusskriterium) oder Hepatitis-C-Virus (einschließlich Virusträger), Syphilis und anderen erworbenen oder angeborenen Immundefekterkrankungen infiziert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf humane Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion;
14. Unbehobene Toxizitäten von früherer antineoplastischer Therapie (Toxizitäten gemäß CTCAE Version 5.0 nicht auf ≤ Grad 1 erholt, außer Müdigkeit, Anorexie und Alopezie);
15. Probanden mit einer Vorgeschichte von Epilepsie oder anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems;
16. Stillende Frauen, die nicht bereit sind, das Stillen zu beenden;
17. Jeder andere Zustand, den der Prüfer für geeignet hält, das Risiko für den Probanden zu erhöhen oder die Studienergebnisse zu beeinträchtigen.