Terapia CAR-NK per l'Amiloidosi Cardiaca

Criteri di inclusione:

1. Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, di entrambi i sessi.
3. Amiloidosi confermata istologicamente, con colorazione rossa del Congo positiva dei campioni tissutali, materiale birifrangente verde osservato al microscopio polarizzante, o reperti caratteristici al microscopio elettronico.
4. Presenza di lesioni misurabili da amiloidosi a catene leggere che soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:

1) Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL (rilevata mediante elettroforesi proteica sierica di routine ed elettroforesi di immunofissazione).

2) Rapporto κ/λ anormale, con differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Coinvolgimento cardiaco da amiloidosi confermato, che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri; è consentito il coinvolgimento di organi extramocardici:

1. Ecocardiografia: spessore medio della parete ventricolare > 12 mm senza altre eziologie cardiache identificabili.
2. Livello elevato di NT-ProBNP (> 332 ng/L) senza insufficienza renale concomitante o fibrillazione atriale.

6. Aver ricevuto almeno un ciclo di terapia di prima linea basata su bortezomib o anticorpo monoclonale anti-CD38 con risposta ematologica subottimale, soddisfacendo almeno uno dei seguenti criteri:

1. Mancato raggiungimento di una risposta parziale (PR) dopo 1 ciclo di trattamento.
2. Mancato raggiungimento di una risposta parziale molto buona (VGPR) dopo 2 cicli di trattamento.
3. Sopravvivenza globale stimata ≥ 12 settimane.
4. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 3.

9. Sufficiente riserva funzionale d'organo escludendo il cuore, soddisfacendo tutti i seguenti criteri:

1. Conta dei neutrofili nel sangue periferico ≥ 1000/μL, emoglobina ≥ 7 g/dL, conta piastrinica ≥ 50.000/μL; è consentita trasfusione di globuli rossi o piastrine entro 1 settimana prima dello screening.
2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore normale (UNL).
3. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × UNL.
4. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², calcolato con la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. Saturazione basale di ossigeno > 92% in un ambiente interno con aria naturale.
6. È consentita una precedente storia di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

11. Sono trascorse almeno 3 settimane dal completamento degli interventi terapeutici approvati per l'amiloidosi cardiaca AL (es. chemioterapia sistemica, immunoterapia) prima della somministrazione del farmaco dello studio.

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Insufficienza cardiaca di classe funzionale IIIB o IV della New York Heart Association (NYHA);
3. Insufficienza cardiaca giudicata dallo sperimentatore causata da cardiopatia ischemica (es. precedente infarto miocardico con documentato aumento degli enzimi cardiaci e alterazioni elettrocardiografiche) o da cardiopatia valvolare non corretta, piuttosto che principalmente da amiloidosi AL;
4. Ricovero per angina instabile o infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose, o intervento coronarico percutaneo con recente impianto di stent entro 6 mesi, o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi;
5. Per i soggetti con insufficienza cardiaca congestizia, ricovero per malattie cardiovascolari entro 4 settimane prima dello screening;
6. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) basale > 500 millisecondi su un elettrocardiogramma a 12 derivazioni allo screening. I soggetti con pacemaker permanente impiantato possono essere arruolati indipendentemente dal loro intervallo QTc calcolato;
7. Pressione sanguigna sistolica in posizione supina < 90 mmHg, o ipotensione ortostatica sintomatica (definita come diminuzione della pressione sistolica > 20 mmHg in piedi nonostante terapia farmacologica (es. midodrina, fludrocortisone) e senza ipovolemia);
8. Una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto cellulare;
9. Una storia di altre neoplasie maligne;
10. Ricezione di terapia mirata a BCMA, inclusi anticorpo-farmaco coniugati (ADC), anticorpi bispecifici e terapia cellulare, entro 3 mesi prima dello screening;
11. Ricezione di terapia genica entro 3 mesi prima dello screening;
12. Infezioni attive che richiedono trattamento (escluse infezioni urinarie non complicate e faringiti batteriche); è comunque consentita la terapia antibiotica, antivirale e antifungina profilattica;
13. Soggetti infetti da epatite B (HBsAg-positivo con HBV-DNA < 10³ copie/mL non è un criterio di esclusione) o virus dell'epatite C (inclusi portatori del virus), sifilide, e altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, inclusa ma non limitata all'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
14. Tossicità non risolte da precedenti terapie antineoplastiche (tossicità secondo CTCAE Versione 5.0 non recuperate a ≤ Grado 1, tranne per affaticamento, anoressia e alopecia);
15. Soggetti con una storia di epilessia o altre malattie del sistema nervoso centrale;
16. Donne che allattano e non sono disposte a interrompere l'allattamento al seno;
17. Qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritenga possa aumentare il rischio per il soggetto o interferire con i risultati dello studio.