Терапия CAR-NK при кардиальной амилоидозе

Критерии включения:

1. Добровольное участие в данном исследовании и подписание информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет, любого пола.
3. Патологически подтвержденный амилоидоз с положительным окрашиванием конго красным тканевых образцов, зеленым двулучепреломляющим материалом, наблюдаемым под поляризационным микроскопом, или характерными электронно-микроскопическими находками.
4. Наличие измеримых поражений при амилоидозе легких цепей, соответствующих как минимум одному из следующих критериев:

1) Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл (обнаруженный с помощью рутинного электрофореза сывороточных белков и иммунофиксационного электрофореза).

2) Аномальное соотношение κ/λ с разницей между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями (dFLC) ≥ 50 мг/л.

5. Подтвержденное поражение сердца амилоидозом, соответствующее как минимум одному из следующих критериев; поражение внесердечных органов допускается:

1. Эхокардиография: средняя толщина стенки желудочка > 12 мм без других идентифицируемых кардиальных причин.
2. Повышенный уровень NT-ProBNP (> 332 нг/л) без сопутствующей почечной недостаточности или фибрилляции предсердий.

6. Получение как минимум одного курса терапии первой линии на основе бортезомиба или моноклонального антитела CD38 с субоптимальным гематологическим ответом, соответствующее как минимум одному из следующих критериев:

1. Недостижение частичного ответа (PR) после 1 цикла лечения.
2. Недостижение очень хорошего частичного ответа (VGPR) после 2 циклов лечения.

7. Расчетная общая выживаемость ≥ 12 недель.

8. Оценка состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 3.

9. Достаточный резерв функции органов, исключая сердце, соответствующий всем следующим критериям:

1. Количество нейтрофилов в периферической крови ≥ 1000/мкл, гемоглобин ≥ 7 г/дл, количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл; переливание эритроцитов или тромбоцитов допускается в течение 1 недели до скрининга.
2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × верхнего предела нормы (ВПН).
3. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВПН.
4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 20 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по формуле сотрудничества по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI).
5. Базальная сатурация кислорода > 92% в естественной внутренней воздушной среде.

10. Предыдущая история одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток допускается.

11. Прошло не менее 3 недель с момента завершения утвержденных терапевтических вмешательств при AL-кардиальном амилоидозе (например, системной химиотерапии, иммунотерапии) до введения исследуемого препарата.

12. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность и согласиться на использование эффективных контрацептивных мер в течение периода исследования.

Критерии исключения:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 нг/л;
2. Сердечная недостаточность функционального класса IIIB или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
3. Сердечная недостаточность, по мнению исследователя, вызванная ишемической болезнью сердца (например, предыдущий инфаркт миокарда с документированным повышением кардиальных ферментов и изменениями на ЭКГ) или некорригированным пороком сердца, а не в первую очередь AL-амилоидозом;
4. Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы, или чрескожное коронарное вмешательство с недавней имплантацией стента в течение 6 месяцев, или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев;
5. Для субъектов с застойной сердечной недостаточностью – госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 4 недель до скрининга;
6. Базовый корригированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 500 миллисекунд на 12-канальной электрокардиограмме при скрининге. Субъекты с имплантированным постоянным кардиостимулятором могут быть включены независимо от их рассчитанного интервала QTc;
7. Систолическое артериальное давление в положении лежа < 90 мм рт. ст. или симптоматическая ортостатическая гипотензия (определяемая как снижение систолического артериального давления > 20 мм рт. ст. при вставании, несмотря на фармакотерапию (например, мидодрин, флудрокортизон) и отсутствие гиповолемии);
8. История гиперчувствительности к любому компоненту клеточного продукта;
9. История других злокачественных новообразований;
10. Получение терапии, нацеленной на BCMA, включая конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), биспецифические антитела и клеточную терапию, в течение 3 месяцев до скрининга;
11. Получение генной терапии в течение 3 месяцев до скрининга;
12. Активные инфекции, требующие лечения (за исключением неосложненных инфекций мочевыводящих путей и бактериального фарингита); однако профилактическая антибиотикотерапия, противовирусная и противогрибковая терапия допускаются;
13. Субъекты, инфицированные вирусом гепатита B (HBsAg-положительные с HBV-ДНК < 10³ копий/мл не являются критерием исключения) или вирусом гепатита C (включая носителей вируса), сифилисом и другими приобретенными или врожденными иммунодефицитными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
14. Неразрешенные токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии (токсичности по CTCAE версии 5.0, не восстановившиеся до ≤ 1 степени, за исключением усталости, анорексии и алопеции);
15. Субъекты с историей эпилепсии или других заболеваний центральной нервной системы;
16. Кормящие женщины, не желающие прекращать грудное вскармливание;
17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для субъекта или повлиять на результаты исследования.