Terapie CAR-NK pro srdeční amyloidózu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastnit této studie a podepsat informovaný souhlas.
2. Věk 18 až 75 let, obě pohlaví.
3. Patologicky potvrzená amyloidóza, s pozitivním barvením tkáně Kongo červení, zeleně dvojlomný materiál pozorovaný pod polarizačním mikroskopem, nebo charakteristické elektronové mikroskopické nálezy.
4. Přítomnost měřitelných lézí amyloidózy lehkých řetězců splňujících alespoň jedno z následujících kritérií:

1) Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dL (detekovaný rutinní sérovou proteinovou elektroforézou a imunofixační elektroforézou).

2) Abnormální poměr κ/λ, s rozdílem mezi zapojeným a nezapojeným volným lehkým řetězcem (dFLC) ≥ 50 mg/L.

5. Potvrzené postižení srdce amyloidózou, splňující alespoň jedno z následujících kritérií; postižení orgánů mimo myokard je povoleno:

1. Echokardiografie: Průměrná tloušťka stěny komory > 12 mm bez jiných identifikovatelných srdečních etiologií.
2. Zvýšená hladina NT-ProBNP (> 332 ng/L) bez současného selhání ledvin nebo fibrilace síní.

6. Absolvování alespoň jednoho cyklu první linie léčby založené na bortezomibu nebo CD38 monoklonální protilátce s nedostatečnou hematologickou odpovědí, splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

1. Nedosažení částečné odpovědi (PR) po 1 léčebném cyklu.
2. Nedosažení velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) po 2 léčebných cyklech. 7. Odhadovaná celková doba přežití ≥ 12 týdnů. 8. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 3.

9. Dostatečná rezerva funkce orgánů kromě srdce, splňující všechna následující kritéria:

1. Počet neutrofilů v periferní krvi ≥ 1000/μL, hemoglobin ≥ 7 g/dL, počet trombocytů ≥ 50 000/μL; transfuze červených krvinek nebo trombocytů je povolena do 1 týdne před screeningem.
2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × horní hranice normy (UNL).
3. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × UNL.
4. Odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) ≥ 20 mL/min/1,73 m², vypočtená podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. Baseline saturace kyslíkem > 92 % v přirozeném vnitřním vzdušném prostředí. 10. Předchozí anamnéza jedné transplantace hematopoetických kmenových buněk je povolena.

11. Od dokončení schválených terapeutických intervencí pro AL srdeční amyloidózu (např. systémová chemoterapie, imunoterapie) před podáním studijního léku uplynulo alespoň 3 týdny.

12. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních opatření během doby trvání studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. NT-ProBNP ≥ 8500 ng/L;
2. Srdeční selhání funkční třídy New York Heart Association (NYHA) IIIB nebo IV;
3. Srdeční selhání, které podle posouzení vyšetřovatele je způsobeno ischemickou chorobou srdeční (např. předchozí infarkt myokardu s dokumentovaným zvýšením srdečních enzymů a změnami na EKG) nebo nekorigovaným chlopenním srdečním onemocněním, spíše než primárně AL amyloidózou;
4. Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou, nebo perkutánní koronární intervence s nedávnou implantací stentu do 6 měsíců, nebo koronární bypass do 6 měsíců;
5. U subjektů s městnavým srdečním selháním hospitalizace pro kardiovaskulární onemocnění do 4 týdnů před screeningem;
6. Baseline korigovaný QT interval podle Fridericiova vzorce (QTcF) > 500 milisekund na 12-svodovém elektrokardiogramu při screeningu. Subjekty s implantovaným trvalým kardiostimulátorem mohou být zařazeny bez ohledu na vypočtený QTc interval;
7. Ležící systolický krevní tlak < 90 mmHg, nebo symptomatická ortostatická hypotenze (definovaná jako pokles systolického krevního tlaku > 20 mmHg při postavení navzdory farmakoterapii (např. midodrin, fludrokortizon) a bez hypovolémie);
8. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli složku buněčného produktu;
9. Anamnéza jiných maligních novotvarů;
10. Příjem terapie cílené na BCMA, včetně konjugátů protilátka-lék (ADC), bispecifických protilátek a buněčné terapie, do 3 měsíců před screeningem;
11. Příjem genové terapie do 3 měsíců před screeningem;
12. Aktivní infekce vyžadující léčbu (s výjimkou nekomplikovaných infekcí močových cest a bakteriální faryngitidy); profylaktická antibiotická, antivirová a antimykotická terapie je však povolena;
13. Subjekty infikované virem hepatitidy B (HBsAg-pozitivní s HBV-DNA < 10³ kopií/mL není vylučovacím kritériem) nebo virem hepatitidy C (včetně nosičů viru), syfilis a jinými získanými nebo vrozenými imunodeficitními onemocněními, včetně, ale ne omezeno na, infekci virem lidské imunodeficience (HIV);
14. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie (toxicity podle CTCAE verze 5.0, které se neobnovily na ≤ stupeň 1, s výjimkou únavy, anorexie a alopecie);
15. Subjekty s anamnézou epilepsie nebo jiných onemocnění centrálního nervového systému;
16. Kojící ženy, které nejsou ochotny přerušit kojení;
17. Jakýkoli jiný stav, který vyšetřovatel považuje za možný zvýšený rizikový faktor pro subjekt nebo rušivý pro výsledky studie.