Farmakogenetiikka ja mallipohjainen hydroksikarbamidin optimointi (PHOENIX-NG)

Hydroksyureahoitoon liittyvä laaja yksilöllinen vaihtelu kliinisessä vastauksessa sirppisolutaudin hoidossa on rajoittanut sen käyttöä. Nämä vaihtelut on yhdistetty farmakodynamiikan, farmakokinetiikan ja farmakogenetiikan eroihin. Tämän tutkimuksen tavoitteena on parantaa näiden tekijöiden ymmärtämistä suhteessa hydroksyureahoitoon, ja sen yleisenä tavoitteena on kehittää tarkkailulääketieteen algoritmi.

Tutkimus on prospektiivinen kohorttifarmakokinetiikkatutkimus, johon osallistuu 100 nigerialaista sirppisolutautipotilasta, mukaan lukien nykyiset hydroksyurea-käyttäjät ja kokemattomat potilaat. Farmakodynaamisia merkkiaineita kerätään vastauksen arvioimiseksi. PopPK- ja PK-PD-malleja kehitetään Monolixissä, altistus-vastaussuhdetta analysoidaan R:ssä, ja raskauden, imetyksen ja lasten PBPK-malleja kehitetään Simcypissä tai PK-SIM:ssä annosoptimoinnin ohjaamiseksi.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on rakentaa farmakometrinen malli integroimalla hydroksyurean farmakokinetiikan, farmakodynamiikan ja farmakogenetiikan eroja, mikä voisi auttaa hydroksyurean optimoinnissa Nigeriassa oleville sirppisolutautipotilaille.

Tutkimuksen tavoitteet ovat i. Määrittää geneettisten polymorfismien esiintyvyys hydroksyurean käyttäytymiseen liittyvissä aineenvaihduntaentsyymeissä ja kuljettajissa nigerialaisessa sirppisolutautiväestössä, ii. Kehittää ja validoida analyyttinen menetelmä hydroksyurean määritykseen käyttäen korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa.

iii. Arvioida geneettisten ja muiden kovariaattien vaikutusta hydroksyurean käyttäytymiseen nigerialaisessa sirppisolutautiväestössä käyttäen populaatiofarmakokinetiikan mallinnusta, iv. Tutkia hydroksyurean altistuksen ja kliinisten tulosten (sikiön hemoglobiini, keskimääräinen erytrosyyttitilavuus, vasookklusiivisten kriisien (VOC) väheneminen ja parantunut verenkuva) välistä suhdetta käyttäen farmakokinetiikka-farmakodynamiikka-mallinnusta, v. Kehittää fysiologiaan perustuvia farmakokinetiikka (PBPK) -malleja, jotka voisivat ennustaa hydroksyureapitoisuuksia erityisissä sirppisolutautipotilasryhmissä Nigeriassa, kuten raskaana olevilla naisilla, imettävillä äideillä, imetyksen saavilla lapsilla ja lapsilla.

vi. Kehittää annostusohje hydroksyureahoitoon nigerialaisille sirppisolutautipotilaille.

Kaiken kaikkiaan tämä tutkimus tarjoaa tieteellistä tietoa, joka voi parantaa kliinistä päätöksentekoa sirppisolutaudin hoidossa nigerialaisessa väestössä, ja mallit voivat toimina pohjana hydroksyurean käytön optimoinnille tässä väestössä.