Фармакогенетика и оптимизация дозирования гидроксимочевины на основе моделирования (PHOENIX-NG)

Значительная межличностная вариабельность клинического ответа на терапию гидроксимочевиной при лечении серповидноклеточной анемии ограничивает её применение. Эти вариации связаны с различиями в фармакодинамике, фармакокинетике и фармакогенетике. Следовательно, данное исследование направлено на углубление понимания этих факторов в контексте терапии гидроксимочевиной, с общей целью разработки алгоритма прецизионной медицины.

Исследование будет представлять собой проспективное когортное фармакокинетическое исследование 100 нигерийских пациентов с серповидноклеточной анемией, включая текущих пользователей гидроксимочевины и наивных пациентов. Будут собраны фармакодинамические маркеры для оценки ответа. Популяционные фармакокинетические (PopPK) и PK-PD модели будут разработаны в Monolix, взаимосвязи воздействие-ответ будут проанализированы в R, а модели PBPK для беременных, кормящих и педиатрических пациентов будут разработаны в Simcyp или PK-SIM для оптимизации дозирования.

Это исследование направлено на построение фармакометрической модели путем интеграции различий в фармакокинетике, фармакодинамике и фармакогенетике гидроксимочевины, что может помочь оптимизировать применение гидроксимочевины для пациентов с серповидноклеточной анемией в Нигерии.

Целями исследования являются: i. Определить распространенность генетических полиморфизмов в метаболических ферментах и транспортерах, имеющих значение для распределения гидроксимочевины в популяции нигерийских пациентов с серповидноклеточной анемией, ii. Разработать и валидировать аналитический метод для количественного определения гидроксимочевины с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

iii. Оценить влияние генетических и других ковариат на распределение гидроксимочевины в популяции нигерийских пациентов с серповидноклеточной анемией с использованием популяционного фармакокинетического моделирования, iv. Исследовать взаимосвязь между воздействием гидроксимочевины и клиническими исходами (фетальный гемоглобин, средний объем эритроцитов, снижение вазо-окклюзионных кризов (VOC) и улучшение показателей крови) с использованием фармакокинетико-фармакодинамического моделирования, v. Разработать физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели, способные предсказывать концентрации гидроксимочевины в особых группах пациентов с серповидноклеточной анемией в Нигерии, а именно: у беременных женщин, кормящих матерей, младенцев на грудном вскармливании и педиатрических пациентов.

vi. Разработать руководство по дозированию для терапии гидроксимочевиной у нигерийских пациентов с серповидноклеточной анемией.

В целом, это исследование предоставит научные знания, которые могут улучшить принятие клинических решений при ведении серповидноклеточной анемии в нигерийской популяции, а разработанные модели могут послужить шаблоном для оптимизации использования гидроксимочевины в этой популяции.