Farmakogenetik og modelbaseret optimering af Hydroxyurea (PHOENIX-NG)

Den store interindividuelle variation i den kliniske respons på hydroxyureaterapi ved behandling af seglcelleanæmi har begrænset dens anvendelse. Disse variationer er blevet forbundet med forskelle i farmakodynamik, farmakokinetik og farmakogenetik. Denne undersøgelse har derfor til formål at øge forståelsen af disse faktorer i relation til hydroxyureaterapi, med det overordnede mål at udvikle en præcisionsmedicinalgoritme.

Undersøgelsen vil være en prospektiv kohortefarmakokinetisk undersøgelse af 100 nigerianske patienter med seglcelleanæmi, herunder nuværende hydroxyureabrugere og naive patienter. Farmakodynamiske markører vil blive indsamlet for at evaluere respons. PopPK- og PK-PD-modeller vil blive udviklet i Monolix, eksponerings-responsforhold vil blive analyseret i R, og graviditets-, amnings- og pædiatriske PBPK-modeller vil blive udviklet i Simcyp eller PK-SIM for at informere om dosisoptimering.

Denne undersøgelse sigter mod at bygge en farmakometrisk model ved at integrere forskelle i farmakokinetik, farmakodynamik og farmakogenetik af hydroxyurea, hvilket kunne hjælpe med at optimere hydroxyurea for seglcellepatienter i Nigeria.

Undersøgelsens mål er i. At bestemme forekomsten af genetiske polymorfismer i metaboliske enzymer og transportører relevante for hydroxyureas disposition i den nigerianske seglcelleanæmibefolkning, ii. At udvikle og validere en analytisk metode til kvantificering af hydroxyurea ved hjælp af højtydende væskekromatografi.

iii. At evaluere indflydelsen af genetiske og andre kovariater på hydroxyureas disposition i den nigerianske seglcelleanæmibefolkning ved hjælp af populationsfarmakokinetisk modellering, iv. At undersøge forholdet mellem hydroxyurea-eksponering og kliniske resultater (føtalt hæmoglobin, middel korpuskulært volumen, reduktion i vasookklusive kriser (VOC) og forbedret blodtælling) ved hjælp af farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering, v. At udvikle fysiologisk baserede farmakokinetiske (PBPK) modeller, der kunne forudsige hydroxyureakoncentrationer i særlige populationer af seglcelleanæmipatienter i Nigeria, dvs. gravide kvinder, ammende mødre, ammede spædbørn og pædiatri.

vi. At udvikle en doseringsvejledning for hydroxyureaterapi til nigerianske seglcellepatienter.

Samlet set vil denne undersøgelse give videnskabelig viden, der kan forbedre den kliniske beslutningstagning i seglcellebehandlingen inden for den nigerianske befolkning, og modellerne kunne tjene som en skabelon til at optimere hydroxyureabruget i denne population.