Farmakogenetika a modelově podložená optimalizace hydroxymočoviny (PHOENIX-NG)

Velká interindividuální variabilita klinické odpovědi na léčbu hydroxyureou při léčbě srpkovité anémie omezila její použití. Tyto variability byly spojeny s rozdíly ve farmakodynamice, farmakokinetice a farmakogenetice. Tato studie si proto klade za cíl lépe porozumět těmto faktorům v souvislosti s léčbou hydroxyureou, s celkovým cílem vyvinout algoritmus personalizované medicíny.

Studie bude prospektivní kohortovou farmakokinetickou studií 100 nigerijských pacientů se srpkovitou anémií, včetně současných uživatelů hydroxyurey a pacientů bez předchozí léčby. Budou sbírány farmakodynamické markery pro vyhodnocení odpovědi. PopPK a PK-PD modely budou vyvíjeny v Monolix, vztahy expozice-odpovědi budou analyzovány v R a těhotenské, laktace a pediatrické PBPK modely budou vyvíjeny v Simcyp nebo PK-SIM s cílem optimalizovat dávkování.

Tato studie si klade za cíl vytvořit farmakometrický model integrací rozdílů ve farmakokinetice, farmakodynamice a farmakogenetice hydroxyurey, což by mohlo pomoci optimalizovat léčbu hydroxyureou pro pacienty se srpkovitou anémií v Nigérii.

Cíle studie jsou: i. Stanovit prevalenci genetických polymorfismů v metabolických enzymech a transporte relevantních pro dispozici hydroxyurey v nigerijské populaci se srpkovitou anémií, ii. Vyvinout a validovat analytickou metodu pro kvantifikaci hydroxyurey pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie.

iii. Vyhodnotit vliv genetických a dalších kovariát na dispozici hydroxyurey v nigerijské populaci se srpkovitou anémií pomocí populačního farmakokinetického modelování, iv. Prozkoumat vztah mezi expozicí hydroxyureou a klinickými výsledky (fetální hemoglobin, střední objem erytrocytů, snížení vazo-okluzivních krizí (VOC) a zlepšení krevního obrazu) pomocí farmakokineticko-farmakodynamického modelování, v. Vyvinout fyziologicky založené farmakokinetické (PBPK) modely, které by mohly předpovídat koncentrace hydroxyurey ve speciálních populacích pacientů se srpkovitou anémií v Nigérii, tj. u těhotných žen, kojících matek, kojených dětí a pediatrických pacientů.

vi. Vypracovat dávkovací doporučení pro léčbu hydroxyureou u nigerijských pacientů se srpkovitou anémií.

Celkově tato studie poskytne vědecké poznatky, které mohou zlepšit klinické rozhodování při léčbě srpkovité anémie v nigerijské populaci, a modely by mohly sloužit jako vzor pro optimalizaci použití hydroxyurey v této populaci.