Farmakogenetikk og modellbasert optimalisering av hydroxyurea (PHOENIX-NG)

Den store interindividuelle variasjonen i klinisk respons på hydroksyureaterapi i behandlingen av sigdcelleanemi har begrenset bruken av denne. Disse variasjonene har blitt knyttet til forskjeller i farmakodynamikk, farmakokinetikk og farmakogenetikk. Denne studien har derfor som mål å øke forståelsen av disse faktorene i forhold til hydroksyureaterapi, med det overordnede målet om å utvikle en presisjonsmedisinalgoritme.

Studien vil være en prospektiv kohortefarmakokinetisk studie av 100 nigerianske pasienter med sigdcelleanemi, inkludert nåværende brukere av hydroksyurea og naive pasienter. Farmakodynamiske markører vil bli innsamlet for å evaluere respons. PopPK- og PK-PD-modeller vil bli utviklet i Monolix, eksponerings-responsforhold vil bli analysert i R, og graviditet, amming og pediatriske PBPK-modeller vil bli utviklet i Simcyp eller PK-SIM for å informere om doseoptimalisering.

Denne studien har som mål å bygge en farmakometrisk modell ved å integrere forskjeller i farmakokinetikk, farmakodynamikk og farmakogenetikk for hydroksyurea, noe som kan bidra til optimalisering av hydroksyurea for sigdcellepasienter i Nigeria.

Studiens målsettinger er i. Å fastslå forekomsten av genetiske polymorfismer i metabolske enzymer og transportører som er relevante for hydroksyureas disposisjon i den nigerianske sigdcelleanemibefolkningen, ii. Å utvikle og validere en analytisk metode for kvantifisering av hydroksyurea ved bruk av høyytelses væskekromatografi.

iii. Å evaluere innflytelsen av genetiske og andre kovariater på hydroksyureas disposisjon i den nigerianske sigdcelleanemibefolkningen ved bruk av populasjonsfarmakokinetisk modellering, iv. Å undersøke forholdet mellom hydroksyurea-eksponering og kliniske utfall (fostralt hemoglobin, gjennomsnittlig korpuskulært volum, reduksjon i vaso-okklusive kriser (VOC) og forbedret blodtelling) ved bruk av farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering, v. Å utvikle fysiologisk baserte farmakokinetiske (PBPK) modeller som kan forutsi hydroksyureakonsentrasjoner i spesielle populasjoner av sigdcelleanemipasienter i Nigeria, dvs. gravide kvinner, ammende mødre, spedbarn som ammes og pediatriske pasienter.

vi. Å utvikle en doseringsretningslinje for hydroksyureaterapi hos nigerianske sigdcellepasienter.

Samlet sett vil denne studien gi vitenskapelig kunnskap som kan forbedre klinisk beslutningstaking i behandlingen av sigdcelleanemi i den nigerianske befolkningen, og modellene kan tjene som en mal for å optimalisere bruken av hydroksyurea i denne populasjonen.