Farmakogenetyka i optymalizacja hydroksymocznika z wykorzystaniem modelowania (PHOENIX-NG)

Duża zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi klinicznej na terapię hydroksymocznikiem w leczeniu anemii sierpowatej ograniczyła jej stosowanie. Te różnice wiązano z odmiennościami w farmakodynamice, farmakokinetyce i farmakogenetyce. Niniejsze badanie ma zatem na celu pogłębienie zrozumienia tych czynników w odniesieniu do terapii hydroksymocznikiem, a jego ogólnym celem jest opracowanie algorytmu medycyny precyzyjnej.

Badanie będzie prospektywnym kohortowym badaniem farmakokinetycznym obejmującym 100 nigeryjskich pacjentów z anemią sierpowatą, w tym obecnych użytkowników hydroksymocznika oraz pacjentów naiwnych. Zostaną zebrane markery farmakodynamiczne w celu oceny odpowiedzi. Modele PopPK i PK-PD zostaną opracowane w Monolix, relacje ekspozycja-odpowiedź zostaną przeanalizowane w R, a modele PBPK dla ciąży, laktacji i pediatrii zostaną opracowane w Simcyp lub PK-SIM w celu optymalizacji dawkowania.

Badanie to ma na celu zbudowanie modelu farmakometrycznego poprzez integrację różnic w farmakokinetyce, farmakodynamice i farmakogenetyce hydroksymocznika, co może pomóc w optymalizacji stosowania hydroksymocznika u pacjentów z anemią sierpowatą w Nigerii.

Celami badania są: i. Określenie częstości występowania polimorfizmów genetycznych w enzymach metabolicznych i transporterach istotnych dla dystrybucji hydroksymocznika w populacji nigeryjskiej z anemią sierpowatą, ii. Opracowanie i walidacja metody analitycznej do ilościowego oznaczania hydroksymocznika z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

iii. Ocena wpływu czynników genetycznych i innych kowariancji na dystrybucję hydroksymocznika w populacji nigeryjskiej z anemią sierpowatą z wykorzystaniem modelowania farmakokinetyki populacyjnej, iv. Zbadanie związku między ekspozycją na hydroksymocznik a wynikami klinicznymi (hemoglobina płodowa, średnia objętość krwinki czerwonej, redukcja przełomów naczyniowo-okluzyjnych (VOC) i poprawa morfologii krwi) z wykorzystaniem modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego, v. Opracowanie fizjologicznie uzasadnionych modeli farmakokinetycznych (PBPK), które mogłyby przewidywać stężenia hydroksymocznika w szczególnych grupach pacjentów z anemią sierpowatą w Nigerii, tj. u kobiet w ciąży, matek karmiących, niemowląt karmionych piersią i dzieci.

vi. Opracowanie wytycznych dawkowania hydroksymocznika w terapii nigeryjskich pacjentów z anemią sierpowatą.

Ogólnie rzecz biorąc, badanie to dostarczy wiedzy naukowej, która może usprawnić podejmowanie decyzji klinicznych w leczeniu anemii sierpowatej w populacji nigeryjskiej, a opracowane modele mogą posłużyć jako wzorzec do optymalizacji stosowania hydroksymocznika w tej populacji.