Farmacogenetica en model-geïnformeerde optimalisatie van hydroxyureum (PHOENIX-NG)

De grote interindividuele variabiliteit in de klinische respons op hydroxyureatherapie bij de behandeling van sikkelcelziekte heeft het gebruik ervan beperkt. Deze variabiliteiten zijn in verband gebracht met verschillen in farmacodynamica, farmacokinetiek en farmacogenetica. Deze studie heeft daarom tot doel het begrip van deze factoren in relatie tot hydroxyureatherapie te vergroten, met als algemeen doel het ontwikkelen van een precisiegeneeskunde-algoritme.

De studie zal een prospectieve cohortfarmacokinetische studie zijn van 100 Nigeriaanse patiënten met sikkelcelziekte, inclusief huidige hydroxyureagebruikers en naïeve patiënten. Farmacodynamische markers zullen worden verzameld om de respons te evalueren. PopPK- en PK-PD-modellen zullen worden ontwikkeld in Monolix, blootstellings-responsrelaties zullen worden geanalyseerd in R, en zwangerschaps-, lactatie- en pediatrische PBPK-modellen zullen worden ontwikkeld in Simcyp of PK-SIM om dosisoptimalisatie te informeren.

Deze studie heeft tot doel een farmacometrisch model op te bouwen door verschillen in de farmacokinetiek, farmacodynamica en farmacogenetica van hydroxyurea te integreren, wat kan bijdragen aan de optimalisatie van hydroxyurea voor sikkelcelpatiënten in Nigeria.

De doelstellingen van de studie zijn i. Het bepalen van de prevalentie van genetische polymorfismen in metabolische enzymen en transporters die relevant zijn voor de verwerking van hydroxyurea in de Nigeriaanse sikkelcelziektepopulatie, ii. Het ontwikkelen en valideren van een analytische methode voor de kwantificering van hydroxyurea met behulp van high-performance liquid chromatography.

iii. Het evalueren van de invloed van genetische en andere covariaten op de verwerking van hydroxyurea in de Nigeriaanse sikkelcelziektepopulatie met behulp van populatiefarmacokinetische modellering, iv. Het onderzoeken van de relatie tussen hydroxyurea-blootstelling en klinische uitkomsten (foetaal hemoglobine, mean corpuscular volume, vermindering van vaso-occlusieve crises (VOC) en verbeterde bloedtelling) met behulp van farmacokinetisch-farmacodynamische modellering, v. Het ontwikkelen van fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) modellen die hydroxyureaconcentraties kunnen voorspellen in speciale populaties van sikkelcelziektepatiënten in Nigeria, namelijk zwangere vrouwen, zogende moeders, borstgevoede zuigelingen en pediatrie.

vi. Het ontwikkelen van een doseringsrichtlijn voor hydroxyureatherapie bij Nigeriaanse sikkelcelpatiënten.

Al met al zal deze studie wetenschappelijke kennis opleveren die de klinische besluitvorming bij sikkelcelbehandeling binnen de Nigeriaanse populatie kan verbeteren, en de modellen kunnen dienen als sjabloon om het gebruik van hydroxyurea in deze populatie te optimaliseren.