Pharmacogénétique et optimisation informée par le modèle de l'hydroxyurée (PHOENIX-NG)

La grande variabilité interindividuelle de la réponse clinique au traitement par hydroxyurée dans la prise en charge de la drépanocytose a limité son utilisation. Ces variabilités ont été liées à des différences de pharmacodynamie, de pharmacocinétique et de pharmacogénétique. Cette étude vise donc à améliorer la compréhension de ces facteurs en relation avec le traitement par hydroxyurée, avec pour objectif global de développer un algorithme de médecine de précision.

L'étude sera une étude pharmacocinétique de cohorte prospective de 100 patients nigérians atteints de drépanocytose, incluant des utilisateurs actuels d'hydroxyurée et des patients naïfs. Des marqueurs pharmacodynamiques seront collectés pour évaluer la réponse. Des modèles PopPK et PK-PD seront développés dans Monolix, les relations exposition-réponse seront analysées dans R, et des modèles PBPK pour la grossesse, l'allaitement et la pédiatrie seront développés dans Simcyp ou PK-SIM pour éclairer l'optimisation posologique.

Cette étude vise à construire un modèle pharmacométrique en intégrant les différences de pharmacocinétique, pharmacodynamie et pharmacogénétique de l'hydroxyurée, ce qui pourrait contribuer à l'optimisation de l'hydroxyurée pour les patients drépanocytaires au Nigeria.

Les objectifs de l'étude sont i. Déterminer la prévalence des polymorphismes génétiques dans les enzymes métaboliques et les transporteurs pertinents pour le devenir de l'hydroxyurée dans la population nigériane atteinte de drépanocytose, ii. Développer et valider une méthode analytique pour la quantification de l'hydroxyurée en utilisant la chromatographie liquide haute performance.

iii. Évaluer l'influence des covariables génétiques et autres sur le devenir de l'hydroxyurée dans la population nigériane atteinte de drépanocytose en utilisant la modélisation pharmacocinétique de population, iv. Étudier la relation entre l'exposition à l'hydroxyurée et les résultats cliniques (hémoglobine fœtale, volume globulaire moyen, réduction des crises vaso-occlusives (CVO) et amélioration de la numération sanguine) en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique, v. Développer des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) qui pourraient prédire les concentrations d'hydroxyurée dans des populations spéciales de patients atteints de drépanocytose au Nigeria, c'est-à-dire les femmes enceintes, les mères allaitantes, les nourrissons allaités et les enfants.

vi. Élaborer un guide posologique pour le traitement par hydroxyurée chez les patients drépanocytaires nigérians.

Dans l'ensemble, cette étude fournira des connaissances scientifiques qui peuvent améliorer la prise de décision clinique dans la gestion de la drépanocytose au sein de la population nigériane, et les modèles pourraient servir de modèle pour optimiser l'utilisation de l'hydroxyurée dans cette population.