Farmakogenetik och Modellbaserad Optimering av Hydroxyurea (PHOENIX-NG)

Den stora variationen i kliniskt svar på hydroxyureabehandling vid hantering av sicklecellsjukdom har begränsat dess användning. Dessa variationer har kopplats till skillnader i farmakodynamik, farmakokinetik och farmakogenetik. Denna studie syftar därför till att förbättra förståelsen för dessa faktorer i relation till hydroxyureaterapi, med det övergripande målet att utveckla en precisionsmedicinalgoritm.

Studien kommer att vara en prospektiv kohortfarmakokinetisk studie av 100 nigerianska patienter med sicklecellsjukdom, inklusive nuvarande hydroxyurea-användare och naiva patienter. Farmakodynamiska markörer kommer att samlas in för att utvärdera respons. PopPK- och PK-PD-modeller kommer att utvecklas i Monolix, exponerings-responssamband kommer att analyseras i R, och graviditets-, amnings- och pediatriska PBPK-modeller kommer att utvecklas i Simcyp eller PK-SIM för att underlätta dosoptimeringsarbetet.

Denna studie syftar till att bygga en farmakometrisk modell genom att integrera skillnader i farmakokinetik, farmakodynamik och farmakogenetik för hydroxyurea, vilket skulle kunna bidra till optimering av hydroxyurea för sicklecellspatienter i Nigeria.

Studiens mål är i. Att bestämma förekomsten av genetiska polymorfismer i metaboliska enzymer och transportörer som är relevanta för hydroxyureas disposition i den nigerianska sicklecellsjukdomspopulationen, ii. Att utveckla och validera en analytisk metod för kvantifiering av hydroxyurea med högpresterande vätskekromatografi.

iii. Att utvärdera inverkan av genetiska och andra kovariater på hydroxyureas disposition i den nigerianska sicklecellsjukdomspopulationen med hjälp av populationsfarmakokinetisk modellering, iv. Att undersöka sambandet mellan hydroxyureaexponering och kliniska utfall (fetalt hemoglobin, medelkorpuskulärt volym, minskning av vasookklusiva kriser (VOC) och förbättrat blodvärde) med hjälp av farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering, v. Att utveckla fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller som skulle kunna förutsäga hydroxyureakoncentrationer i speciella populationer av sicklecellspatienter i Nigeria, dvs. gravida kvinnor, ammande mödrar, ammade spädbarn och pediatriska patienter.

vi. Att utveckla en doseringsriktlinje för hydroxyureaterapi hos nigerianska sicklecellspatienter.

Sammanfattningsvis kommer denna studie att tillhandahålla vetenskaplig kunskap som kan förbättra kliniskt beslutsfattande vid hantering av sicklecellsjukdom inom den nigerianska populationen, och modellerna skulle kunna fungera som en mall för att optimera användningen av hydroxyurea i denna population.