Buprénorphine Pharmacometric Open Label Research Study of Drug Exposure (B-PHORE)

La justification générale de cette étude est d'explorer de nouveaux schémas posologiques chez un petit nombre de patients. Il existe des preuves issues de modèles pharmacométriques avec simulation de dose qui suggèrent qu'il y a place à l'amélioration du dosage de la buprénorphine. Cette étude explorera ces doses. Bien que le critère d'évaluation soit principalement pharmacocinétique, il est probable que le schéma posologique révisé soit plus efficace et présente donc un potentiel de bénéfice pour les nourrissons participants. Ces informations seront utilisées pour alimenter le modèle et générer des doses optimales rationnellement dérivées à tester dans des essais d'efficacité ultérieurs.

Le syndrome de sevrage néonatal (NAS) est un ensemble de signes de sevrage chez un nourrisson exposé in utero aux opioïdes. Les manifestations cardinales comprennent une augmentation du tonus musculaire, une instabilité autonome, une irritabilité, un mauvais réflexe de succion, des symptômes gastro-intestinaux et une perte de poids. Tous les nourrissons sont traités avec des méthodes non pharmacologiques telles que l'emmaillotage, la cohabitation avec la mère et la minimisation des stimuli. Malgré ces mesures, environ 50 % des nourrissons ont besoin d'un traitement pharmacologique pour assurer une croissance et un développement appropriés. Bien que le traitement pharmacologique optimal du NAS n'ait pas été identifié, l'examen d'experts identifie un opioïde comme traitement principal. Aux États-Unis, 80 % des nourrissons sont traités à la morphine et 20 % à la méthadone. La buprénorphine sublinguale s'est avérée sûre et efficace dans un essai clinique ouvert de phase 1 mené par l'équipe de l'Université Thomas Jefferson [NCT00521248]. Ces données ont été utilisées pour planifier l'essai clinique BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) [NCT01452789] comparant la buprénorphine à la morphine pour le NAS. BBORN a démontré une réduction de 40 % de la durée du traitement par rapport à la morphine en double aveugle (New England Journal of Medicine, juin 2017). La validité externe de cette découverte a été étayée par un examen rétrospectif de la buprénorphine utilisée dans un paradigme de traitement au centre médical de l'Université de Cincinnati, avec une réduction de la durée du traitement d'environ 30 % chez > 200 nourrissons.

La sélection de la dose pour l'essai de phase 1 et l'essai d'efficacité (BBORN) a été dérivée de manière empirique. Un modèle pharmacocinétique de population pour la buprénorphine dans le NAS a été publié par notre groupe. De plus, un critère d'évaluation prédéfini pour l'essai BBORN était une analyse pharmacocinétique de la buprénorphine. Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'étude BBORN a été publié (Clinical Pharmacology and Therapeutics, mars 2018). Le délai de contrôle des symptômes était directement lié à l'exposition à la buprénorphine, qui elle-même semblait être principalement déterminée par la clairance. Parmi les points forts des modèles pharmacométriques figure la capacité de simuler in silico de nombreux schémas posologiques potentiels. De cette manière, un schéma posologique peut être choisi qui est plus susceptible d'être dans la gamme souhaitée de concentrations. Cette approche permet également d'incorporer des covariables d'exposition aux médicaments ou de réponse au traitement. C'est beaucoup plus sûr et efficace que l'approche traditionnelle consistant à choisir une dose empirique qui devrait être testée dans un essai clinique. Une dose idéale permettrait d'atteindre rapidement cette exposition tout en conservant une bonne marge de sécurité. Il n'y avait aucune preuve de diminution de la fréquence respiratoire chez les nourrissons traités avec des doses plus élevées de buprénorphine par rapport à des doses plus faibles, ou ceux traités avec de la buprénorphine par rapport à ceux traités avec de la morphine. Cela peut permettre à une dose initiale plus élevée d'atteindre plus rapidement les concentrations thérapeutiques de buprénorphine. Cela pourrait finalement conduire à des durées de traitement et de séjour plus courtes, bien que la réalisation de cet objectif sorte du cadre du projet proposé actuellement.

En résumé, la buprénorphine à la dose et au calendrier utilisés dans les essais cliniques antérieurs s'est avérée sûre et efficace. L'objectif de l'étude proposée est de simuler une dose de buprénorphine sublinguale pour NAS en utilisant des techniques de modélisation pharmacométrique. Cette dose sera testée chez les nourrissons nécessitant un traitement pour NAS. Des échantillons pharmacocinétiques seraient recueillis et utilisés pour confirmer et affiner le modèle pharmacocinétique. L'étude proposée permettrait un examen général et un affinement de la relation exposition/réponse. Cette dose optimisée pourrait ensuite être utilisée dans un essai d'efficacité.