Buprenorphine Pharmacetric Open Label Forskningsstudie av läkemedelsexponering (B-PHORE)

Den övergripande motiveringen för denna studie är att utforska nya dosregimer hos ett litet antal patienter. Det finns bevis från farmakometriska modeller med dosimulering som tyder på att det finns utrymme för förbättring av buprenorfindoseringen. Denna studie kommer att utforska dessa doser. Även om effektmåttet i första hand kommer att vara farmakokinetisk, är det troligt att den reviderade dosregimen kommer att vara effektivare och därmed har potentialen till nytta för de spädbarn som deltar. Denna information kommer att användas för att återkoppla till modellen och generera rationellt härledda, optimala doser som ska testas i efterföljande effektförsök.

Neonatal abstinenssyndrom (NAS) är en uppsättning tecken på abstinens hos ett spädbarn med exponering för opioider under livmodern. Kardinala manifestationer inkluderar ökad muskeltonus, autonom instabilitet, irritabilitet, dålig sugreflex, gastrointestinala symtom och försämrad viktökning. Alla spädbarn behandlas med icke-farmakologiska metoder som lindning, rum hos mamma och minimering av stimuli. Trots dessa åtgärder kräver ~50% av spädbarn farmakologisk behandling för att säkerställa korrekt tillväxt och utveckling. Även om den optimala farmakologiska behandlingen för NAS inte har identifierats, identifierar expertgranskning en opioid som den primära behandlingen. I USA behandlas 80 % av spädbarnen med morfin och 20 % med metadon. Sublingualt buprenorfin har visats vara säkert och effektivt i en öppen klinisk fas 1-studie utförd av Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Dessa data användes för att planera den kliniska studien BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morfinlösning) [NCT01452789] som jämförde buprenorfin med morfin för NAS. BBORN visade en 40 % minskning av behandlingens längd jämfört med morfin på ett dubbelblindt sätt (New England Journal of Medicine, juni 2017). Den externa validiteten av detta fynd har stötts av retrospektiv undersökning av buprenorfin som används i ett behandlingsparadigm vid University of Cincinnati Medical Center, med en minskning av behandlingslängden på ~30 % hos >200 spädbarn.

Dosval för både fas 1-studien och effektprövningen (BBORN) härleddes empiriskt. En populationsfarmakokinetisk modell för buprenorfin i NAS har publicerats av vår grupp. Dessutom var ett fördefinierat effektmått för BBORN-studien en farmakokinetisk analys av buprenorfin. En farmakokinetisk/farmakodynamisk modell från BBORN-studien har publicerats (Clinical Pharmacology and Therapeutics, mars 2018). Tiden till kontroll av symtomen var direkt kopplad till buprenorfinexponering, som i sig verkade drivas främst av eliminering. En av styrkorna hos farmakometriska modeller är förmågan att simulera många potentiella dosregimer i silico. På detta sätt kan en dosregim väljas som är mer sannolikt att vara inom det önskade koncentrationsintervallet. Detta tillvägagångssätt tillåter också inkorporering av kovariater av läkemedelsexponering eller svar på behandling. Detta är mycket säkrare och effektivare än den traditionella metoden att välja en empirisk dos som skulle behöva testas i klinisk prövning. En ideal dos skulle snabbt nå denna exponering med bibehållen god säkerhetsmarginal. Det fanns inga tecken på minskning av andningsfrekvensen hos spädbarn som behandlats med högre doser buprenorfin jämfört med lägre doser, eller de som behandlats med buprenorfin jämfört med de som behandlats med morfin. Detta kan möjliggöra en högre initial dos för att snabbare nå terapeutiska buprenorfinkoncentrationer. Detta kan i slutändan leda till kortare behandlings- och vistelselängder, även om att uppnå detta mål ligger utanför det aktuella föreslagna projektet.

Sammanfattningsvis har buprenorfin i den dos och det schema som använts i tidigare kliniska prövningar visat sig vara säkert och effektivt. Målet med den föreslagna studien är att simulera en dos av sublingualt buprenorfin för NAS genom att använda farmakometriska modelleringstekniker. Denna dos kommer att testas på spädbarn som behöver behandling för NAS. Farmakokinetiska prover skulle samlas in och användas för att bekräfta och förfina den farmakokinetiska modellen. Den föreslagna studien skulle möjliggöra en bred granskning och förfining av exponerings/responsförhållandet. Denna optimerade dos kan senare användas i en effektprövning.