Buprenorfinová farmakometrická otevřená výzkumná studie expozice léčivu (B-PHORE)

Celkovým odůvodněním této studie je prozkoumat nové dávkové režimy u malého počtu pacientů. Existují důkazy z farmakometrických modelů se simulací dávky, které naznačují, že existuje prostor pro zlepšení dávkování buprenorfinu. Tato studie bude zkoumat tyto dávky. I když koncový bod bude primárně farmakokinetický, je pravděpodobné, že revidovaný dávkovací režim bude účinnější, a tudíž bude mít potenciál přínosu pro zúčastněné kojence. Tyto informace budou použity pro zpětnou vazbu do modelu a pro generování racionálně odvozených optimálních dávek, které mají být testovány v následných zkouškách účinnosti.

Novorozenecký abstinenční syndrom (NAS) je soubor abstinenčních příznaků u kojence s in utero expozicí opioidům. K zásadním projevům patří zvýšený svalový tonus, autonomní nestabilita, podrážděnost, špatný sací reflex, gastrointestinální příznaky a zhoršené přibírání na váze. Všichni kojenci jsou léčeni nefarmakologickými metodami, jako je zavinování, pokoj s matkou a minimalizace podnětů. Navzdory těmto opatřením vyžaduje ~ 50 % kojenců farmakologickou léčbu k zajištění správného růstu a vývoje. Zatímco optimální farmakologická léčba NAS nebyla identifikována, odborný posudek identifikuje opioid jako primární terapii. V USA je 80 % kojenců léčeno morfinem a 20 % metadonem. V otevřené klinické studii fáze 1 provedené týmem Univerzity Thomase Jeffersona [NCT00521248] bylo prokázáno, že sublingvální buprenorfin je bezpečný a účinný. Tato data byla použita k plánování klinické studie BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) [NCT01452789] porovnávající buprenorfin s morfinem pro NAS. BBORN prokázal 40% zkrácení délky léčby ve srovnání s morfinem dvojitě slepým způsobem (New England Journal of Medicine, červen 2017). Externí validita tohoto zjištění byla podpořena retrospektivním vyšetřením buprenorfinu používaného v léčebném paradigmatu na University of Cincinnati Medical Center, se zkrácením délky léčby o ~30 % u >200 kojenců.

Výběr dávky pro studii fáze 1 a studii účinnosti (BBORN) byl odvozen empiricky. Naše skupina publikovala populační farmakokinetický model buprenorfinu u NAS. Navíc předem specifikovaným koncovým bodem pro studii BBORN byla farmakokinetická analýza buprenorfinu. Byl publikován farmakokinetický/farmakodynamický model ze studie BBORN (Clinical Pharmacology and Therapeutics, březen 2018). Doba potřebná ke kontrole příznaků byla přímo spojena s expozicí buprenorfinu, která se sama o sobě zdála být řízena především clearance. Mezi silné stránky farmakometrických modelů patří schopnost simulovat in silico mnoho potenciálních dávkových režimů. Tímto způsobem lze zvolit dávkovací režim, který bude pravděpodobněji v požadovaném rozmezí koncentrací. Tento přístup také umožňuje začlenění kovariát expozice léku nebo reakce na léčbu. To je mnohem bezpečnější a efektivnější než tradiční přístup výběru empirické dávky, která by musela být testována v klinické studii. Ideální dávka by rychle dosáhla této expozice při zachování dobré bezpečnostní rezervy. Nebylo prokázáno snížení dechové frekvence u kojenců léčených vyššími dávkami buprenorfinu ve srovnání s nižšími dávkami nebo u kojenců léčených buprenorfinem ve srovnání s dětmi léčenými morfinem. To může umožnit vyšší počáteční dávku k rychlejšímu dosažení terapeutických koncentrací buprenorfinu. To by v konečném důsledku mohlo vést ke kratším délkám léčby a pobytu, ačkoli dosažení tohoto cíle je mimo rozsah současného navrhovaného projektu.

Souhrnně bylo prokázáno, že buprenorfin v dávce a schématu používaném v předchozích klinických studiích je bezpečný a účinný. Cílem navrhované studie je simulovat dávku sublingválního buprenorfinu pro NAS pomocí technik farmakometrického modelování. Tato dávka bude testována u kojenců vyžadujících léčbu NAS. Farmakokinetické vzorky by byly shromážděny a použity k potvrzení a upřesnění farmakokinetického modelu. Navrhovaná studie by umožnila široké prozkoumání a upřesnění vztahu expozice/reakce. Tato optimalizovaná dávka by mohla být později použita ve studii účinnosti.