Otwarte badanie farmakometryczne buprenorfiny dotyczące narażenia na lek (B-PHORE)

Ogólnym uzasadnieniem tego badania jest zbadanie nowych schematów dawkowania u niewielkiej liczby pacjentów. Istnieją dowody z modeli farmakometrycznych z symulacją dawki, które sugerują, że istnieje możliwość poprawy dawkowania buprenorfiny. W tym badaniu zostaną zbadane te dawki. Podczas gdy punktem końcowym będzie przede wszystkim farmakokinetyka, prawdopodobne jest, że zmieniony schemat dawkowania będzie bardziej skuteczny, a zatem może przynieść potencjalne korzyści uczestniczącym niemowlętom. Informacje te zostaną wykorzystane do sprzężenia zwrotnego z modelem i wygenerowania racjonalnie wyprowadzonych, optymalnych dawek do przetestowania w kolejnych próbach skuteczności.

Noworodkowy zespół abstynencyjny (NAS) to zespół objawów odstawiennych u niemowlęcia z ekspozycją in utero na opioidy. Główne objawy obejmują zwiększone napięcie mięśniowe, niestabilność autonomiczną, drażliwość, słaby odruch ssania, objawy żołądkowo-jelitowe i upośledzony przyrost masy ciała. Wszystkie niemowlęta są leczone metodami niefarmakologicznymi, takimi jak pieluszki, rooming z matką i minimalizacja bodźców. Pomimo tych działań ~50% niemowląt wymaga leczenia farmakologicznego w celu zapewnienia prawidłowego wzrostu i rozwoju. Chociaż nie określono optymalnego leczenia farmakologicznego NAS, przegląd ekspertów określa opioid jako terapię podstawową. W USA 80% niemowląt jest leczonych morfiną, a 20% metadonem. Wykazano, że buprenorfina podawana podjęzykowo jest bezpieczna i skuteczna w otwartym badaniu klinicznym fazy 1 przeprowadzonym przez Thomas Jefferson University Team [NCT00521248]. Dane te wykorzystano do zaplanowania badania klinicznego BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) [NCT01452789] porównującego buprenorfinę z morfiną w przypadku NAS. BBORN wykazało 40% skrócenie długości leczenia w porównaniu z morfiną metodą podwójnie ślepej próby (New England Journal of Medicine, czerwiec 2017). Zewnętrzna ważność tego odkrycia została poparta retrospektywnym badaniem buprenorfiny stosowanej w paradygmacie leczenia w Centrum Medycznym Uniwersytetu Cincinnati, ze skróceniem długości leczenia o ~30% u >200 niemowląt.

Dobór dawki zarówno dla badania fazy 1, jak i badania skuteczności (BBORN) został ustalony empirycznie. Nasza grupa opublikowała populacyjny model farmakokinetyczny dla buprenorfiny w NAS. Ponadto z góry określonym punktem końcowym badania BBORN była analiza farmakokinetyczna buprenorfiny. Opublikowano model farmakokinetyczny/farmakodynamiczny z badania BBORN (Clinical Pharmacology and Therapeutics, marzec 2018). Czas do opanowania objawów był bezpośrednio związany z ekspozycją na buprenorfinę, która sama wydawała się wynikać głównie z klirensu. Do mocnych stron modeli farmakometrycznych należy możliwość symulacji in silico wielu potencjalnych schematów dawkowania. W ten sposób można wybrać reżim dawkowania, który z większym prawdopodobieństwem mieści się w pożądanym zakresie stężeń. Podejście to pozwala również na włączenie współzmiennych ekspozycji na lek lub odpowiedzi na leczenie. Jest to znacznie bezpieczniejsze i skuteczniejsze niż tradycyjne podejście polegające na wyborze dawki empirycznej, która musiałaby zostać przetestowana w badaniu klinicznym. Idealna dawka szybko osiągnęłaby taką ekspozycję przy zachowaniu dobrego marginesu bezpieczeństwa. Nie było dowodów na zmniejszenie częstości oddechów u niemowląt leczonych większymi dawkami buprenorfiny w porównaniu z niższymi dawkami lub u niemowląt leczonych buprenorfiną w porównaniu z niemowlętami leczonymi morfiną. Może to pozwolić wyższej dawce początkowej na szybsze osiągnięcie terapeutycznego stężenia buprenorfiny. Ostatecznie może to doprowadzić do skrócenia okresu leczenia i pobytu, chociaż osiągnięcie tego celu wykracza poza zakres obecnie proponowanego projektu.

Podsumowując, wykazano, że buprenorfina w dawce i schemacie stosowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych jest bezpieczna i skuteczna. Celem proponowanego badania jest symulacja dawki buprenorfiny podawanej podjęzykowo w przypadku NAS przy użyciu technik modelowania farmakologicznego. Ta dawka zostanie przetestowana u niemowląt wymagających leczenia NAS. Pobrano by próbki farmakokinetyczne i wykorzystano je do potwierdzenia i udoskonalenia modelu farmakokinetycznego. Proponowane badanie umożliwiłoby szerokie zbadanie i uściślenie zależności narażenie/reakcja. Ta zoptymalizowana dawka może być później wykorzystana w badaniu skuteczności.