ブプレノルフィン ファーマコメトリック オープン ラベル研究 薬物曝露の研究 (B-PHORE)

この研究の全体的な理論的根拠は、少数の患者で新しい用量レジメンを調査することです。 ブプレノルフィンの投与量に改善の余地があることを示唆する、投与量シミュレーションによる薬理モデルからの証拠があります。 この研究では、これらの用量を調査します。 エンドポイントは主に薬物動態ですが、改訂された用量レジメンはより効果的であり、参加している乳児に利益をもたらす可能性があります。 この情報は、モデルにフィードバックし、その後の有効性試験でテストされる合理的に導き出された最適な用量を生成するために使用されます。

新生児禁断症候群 (NAS) は、乳児が子宮内でオピオイドに曝露した一連の禁断症状です。 主な症状としては、筋緊張の亢進、自律神経の不安定性、易刺激性、吸啜反射の低下、胃腸症状、体重増加障害などがあります。 すべての乳児は、おくるみ、母親と同室、刺激の最小化などの非薬理学的方法で治療されます。 これらの措置にもかかわらず、乳児の約 50% は適切な成長と発達を確保するために薬理学的治療を必要とします。 NAS の最適な薬理学的治療法は特定されていませんが、専門家のレビューではオピオイドが主要な治療法として特定されています。 米国では、乳児の 80% がモルヒネで、20% がメタドンで治療されています。 舌下ブプレノルフィンは、トーマス ジェファーソン大学チームによって実施された非盲検第 1 相臨床試験で安全かつ有効であることが実証されています [NCT00521248]。 これらのデータは、NAS のブプレノルフィンとモルヒネを比較する BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal morphine solution) 臨床試験 [NCT01452789] の計画に使用されました。 BBORN は、二重盲検法でモルヒネと比較して治療期間が 40% 短縮されたことを示しました (New England Journal of Medicine、2017 年 6 月)。 この所見の外的妥当性は、シンシナティ大学医療センターの治療パラダイムで使用されるブプレノルフィンのレトロスペクティブな検査によって裏付けられており、200 人を超える乳児で治療期間が約 30% 短縮されました。

第 1 相試験と有効性試験 (BBORN) の両方の用量選択は、経験に基づいて導き出されました。 NAS におけるブプレノルフィンの母集団薬物動態モデルが、私たちのグループによって公開されました。 さらに、BBORN 試験の事前に指定されたエンドポイントは、ブプレノルフィンの薬物動態分析でした。 BBORN 研究の薬物動態/薬力学モデルが公開されました (Clinical Pharmacology and Therapeutics、2018 年 3 月)。 症状をコントロールするまでの時間は、ブプレノルフィンへの曝露に直接関係しており、それ自体は主にクリアランスによって引き起こされているようでした. ファーマコメトリック モデルの強みの 1 つは、多くの潜在的な投与計画をインシリコでシミュレートできることです。 このようにして、所望の濃度範囲にある可能性がより高い投与計画を選択することができる。 このアプローチは、薬物曝露または治療への反応の共変量の組み込みも可能にします。 これは、臨床試験でテストする必要がある経験的な用量を選択する従来のアプローチよりもはるかに安全で効率的です. 理想的な線量は、良好な安全マージンを維持しながら、この被ばくにすばやく到達します。 低用量のブプレノルフィンと比較して高用量のブプレノルフィンで治療された乳児、またはモルヒネで治療された乳児と比較してブプレノルフィンで治療された乳児の呼吸数の減少の証拠はありませんでした. これにより、より高い初期用量でより迅速に治療ブプレノルフィン濃度に到達できる可能性があります。 これにより、最終的には治療期間と滞在期間が短縮される可能性がありますが、この目標を達成することは、現在提案されているプロジェクトの範囲外です。

要約すると、以前の臨床試験で使用された用量とスケジュールでのブプレノルフィンは、安全で効果的であることが実証されています. 提案された研究の目標は、薬理モデリング技術を使用して、NAS の舌下ブプレノルフィンの用量をシミュレートすることです。 この用量は、NAS の治療を必要とする乳児でテストされます。 薬物動態サンプルが収集され、薬物動態モデルを確認および改良するために使用されます。 提案された研究は、曝露と反応の関係を幅広く検討し、改良することを可能にします。 この最適化された用量は、後で有効性試験で使用できます。