Buprenorphine Pharmacometric Open Label Research Study of Drug Exposure (B-PHORE)

Ennek a vizsgálatnak az általános indoka az, hogy új adagolási rendeket vizsgáljanak meg kis számú beteg esetében. A dózisszimulációval ellátott farmakometriai modellek bizonyítékai arra utalnak, hogy a buprenorfin adagolásában van még mit javítani. Ez a tanulmány ezeket az adagokat fogja feltárni. Bár a végpont elsősorban farmakokinetikai lesz, valószínű, hogy a felülvizsgált adagolási rend hatékonyabb lesz, és így magában hordozza a potenciális előnyöket a részt vevő csecsemők számára. Ezt az információt a modellhez való visszacsatoláshoz és a racionálisan származtatott, optimális dózisok előállításához használják fel, amelyeket a későbbi hatékonysági vizsgálatok során tesztelni kell.

Az újszülöttkori absztinencia szindróma (NAS) az elvonási tünetek összessége olyan csecsemőknél, akik méhen belüli opioidoknak vannak kitéve. A kardinális megnyilvánulások közé tartozik a fokozott izomtónus, az autonóm instabilitás, az ingerlékenység, a rossz szopási reflex, a gyomor-bélrendszeri tünetek és a súlygyarapodás csökkenése. Minden csecsemőt nem gyógyszeres módszerekkel kezelnek, mint például a pelenkázás, az anyával való elhelyezés és az ingerek minimalizálása. Ezen intézkedések ellenére a csecsemők ~50%-a gyógyszeres kezelést igényel a megfelelő növekedés és fejlődés biztosítása érdekében. Míg a NAS optimális farmakológiai kezelését nem azonosították, a szakértői áttekintés az opioidot azonosítja elsődleges terápiaként. Az Egyesült Államokban a csecsemők 80%-át morfinnal, 20%-át metadonnal kezelik. A szublingvális buprenorfin biztonságosnak és hatékonynak bizonyult a Thomas Jefferson Egyetem csapata által végzett nyílt elrendezésű 1. fázisú klinikai vizsgálatban [NCT00521248]. Ezeket az adatokat használták fel a BBORN (Blinded Buprenorphine OR Neonatal Morphine Solution) klinikai vizsgálatának [NCT01452789] megtervezéséhez, amelyben a buprenorfint morfinnal hasonlították össze NAS esetén. A BBORN kettős vak módszerrel 40%-kal csökkentette a kezelés időtartamát a morfiumhoz képest (New England Journal of Medicine, 2017. június). Ennek a megállapításnak a külső érvényességét a Cincinnati Egyetem Orvosi Központjának kezelési paradigmájában alkalmazott buprenorfin retrospektív vizsgálata támasztja alá, a kezelés időtartama körülbelül 30%-kal csökkent >200 csecsemőnél.

Mind az 1. fázisú vizsgálat, mind a hatékonysági vizsgálat (BBORN) dózisválasztását empirikusan vezették le. Csoportunk közzétette a buprenorfin populációs farmakokinetikai modelljét NAS-ban. Ezenkívül a BBORN-vizsgálat előre meghatározott végpontja a buprenorfin farmakokinetikai elemzése volt. Megjelent a BBORN tanulmány farmakokinetikai/farmakodinamikai modellje (Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2018. március). A tünetek kontrollálásához szükséges idő közvetlenül a buprenorfin expozícióhoz volt kötve, amely úgy tűnt, hogy magát elsősorban a kiürülés vezérelte. A farmakometriai modellek erősségei közé tartozik az a képesség, hogy számos lehetséges adagolási rendet in silico szimulálnak. Ily módon olyan adagolási rendet lehet kiválasztani, amely nagyobb valószínűséggel a kívánt koncentrációtartományban van. Ez a megközelítés lehetővé teszi a gyógyszerexpozíció vagy a kezelésre adott válasz kovariánsainak beépítését is. Ez sokkal biztonságosabb és hatékonyabb, mint az empirikus dózis kiválasztásának hagyományos megközelítése, amelyet klinikai vizsgálat során kell tesztelni. Az ideális dózis gyorsan eléri ezt az expozíciót, miközben fenntart egy jó biztonsági határt. Nem volt bizonyíték a légzésszám csökkenésére azoknál a csecsemőknél, akiket nagyobb dózisú buprenorfinnal kezeltek az alacsonyabb dózisokhoz képest, illetve a buprenorfinnal kezelteket a morfinnal kezeltekhez képest. Ez lehetővé teheti, hogy a magasabb kezdő dózis gyorsabban elérje a buprenorfin terápiás koncentrációját. Ez végső soron rövidebb kezelési és tartózkodási időhöz vezethet, bár e cél elérése kívül esik a jelenlegi javasolt projekt hatókörén.

Összefoglalva, a buprenorfin a korábbi klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózisban és ütemezésben biztonságosnak és hatékonynak bizonyult. A javasolt vizsgálat célja a szublingvális buprenorfin dózisának szimulálása NAS számára farmakometriai modellezési technikák segítségével. Ezt az adagot NAS-kezelésre szoruló csecsemőknél tesztelik. Farmakokinetikai mintákat gyűjtenek, és felhasználják a farmakokinetikai modell megerősítésére és finomítására. A javasolt tanulmány lehetővé tenné az expozíció/válasz kapcsolat széles körű vizsgálatát és finomítását. Ezt az optimalizált dózist később egy hatékonysági vizsgálatban is fel lehet használni.