Buprenorphin Pharmakometrische Open-Label-Forschungsstudie zur Arzneimittelexposition (B-PHORE)

Die Gesamtüberlegung für diese Studie besteht darin, neue Dosierungsschemata bei einer kleinen Anzahl von Patienten zu untersuchen. Es gibt Hinweise aus pharmakometrischen Modellen mit Dosissimulation, die darauf hindeuten, dass die Dosierung von Buprenorphin verbessert werden kann. Diese Studie wird diese Dosen untersuchen. Während der Endpunkt in erster Linie pharmakokinetischer Natur sein wird, ist es wahrscheinlich, dass das überarbeitete Dosierungsschema wirksamer sein wird und daher das Potenzial für einen Nutzen für die teilnehmenden Säuglinge birgt. Diese Informationen werden verwendet, um eine Rückmeldung an das Modell zu geben und rational abgeleitete, optimale Dosen zu generieren, die in nachfolgenden Wirksamkeitsstudien getestet werden.

Das neonatale Abstinenzsyndrom (NAS) ist eine Reihe von Entzugserscheinungen bei einem Säugling, der in utero Opioiden ausgesetzt war. Kardinale Manifestationen sind erhöhter Muskeltonus, autonome Instabilität, Reizbarkeit, schwacher Saugreflex, gastrointestinale Symptome und beeinträchtigte Gewichtszunahme. Alle Säuglinge werden mit nicht-pharmakologischen Methoden wie Wickeln, Unterbringung bei der Mutter und Reizminimierung behandelt. Trotz dieser Maßnahmen benötigen ca. 50 % der Säuglinge eine pharmakologische Behandlung, um ein angemessenes Wachstum und eine angemessene Entwicklung sicherzustellen. Während die optimale pharmakologische Behandlung für NAS nicht identifiziert wurde, identifiziert eine Expertenbewertung ein Opioid als primäre Therapie. In den USA werden 80 % der Säuglinge mit Morphin und 20 % mit Methadon behandelt. Sublinguales Buprenorphin hat sich in einer offenen klinischen Studie der Phase 1, die vom Team der Thomas Jefferson University durchgeführt wurde, als sicher und wirksam erwiesen [NCT00521248]. Diese Daten wurden verwendet, um die klinische Studie BBORN (Blinded Buprenorphin OR Neonatal Morphine Solution) [NCT01452789] zu planen, in der Buprenorphin mit Morphin bei NAS verglichen wurde. BBORN zeigte eine 40 % kürzere Behandlungsdauer im Vergleich zu Morphin im Doppelblindmodus (New England Journal of Medicine, Juni 2017). Die externe Validität dieses Ergebnisses wurde durch eine retrospektive Untersuchung von Buprenorphin gestützt, das in einem Behandlungsparadigma am University of Cincinnati Medical Center verwendet wurde, mit einer Verkürzung der Behandlungsdauer um ~30 % bei >200 Säuglingen.

Die Dosisauswahl sowohl für die Phase-1-Studie als auch für die Wirksamkeitsstudie (BBORN) wurde empirisch abgeleitet. Ein populationspharmakokinetisches Modell für Buprenorphin bei NAS wurde von unserer Gruppe veröffentlicht. Darüber hinaus war ein vorab festgelegter Endpunkt für die BBORN-Studie eine pharmakokinetische Analyse von Buprenorphin. Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell aus der BBORN-Studie wurde veröffentlicht (Clinical Pharmacology and Therapeutics, März 2018). Die Zeit bis zur Kontrolle der Symptome war direkt mit der Buprenorphin-Exposition verbunden, die ihrerseits offenbar hauptsächlich von der Clearance bestimmt wurde. Zu den Stärken pharmakometrischer Modelle gehört die Fähigkeit, viele potenzielle Dosierungsschemata in silico zu simulieren. Auf diese Weise kann ein Dosierungsschema gewählt werden, das mit größerer Wahrscheinlichkeit im gewünschten Konzentrationsbereich liegt. Dieser Ansatz ermöglicht auch die Einbeziehung von Kovariaten der Arzneimittelexposition oder des Ansprechens auf die Behandlung. Dies ist viel sicherer und effizienter als der traditionelle Ansatz, eine empirische Dosis auszuwählen, die in klinischen Studien getestet werden müsste. Eine ideale Dosis würde diese Exposition schnell erreichen und gleichzeitig eine gute Sicherheitsspanne beibehalten. Es gab keine Hinweise auf eine Abnahme der Atemfrequenz bei Säuglingen, die mit höheren Buprenorphin-Dosen im Vergleich zu niedrigeren Dosen behandelt wurden, oder bei Säuglingen, die mit Buprenorphin behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Morphin behandelt wurden. Dies kann eine höhere Anfangsdosis ermöglichen, um schneller therapeutische Buprenorphin-Konzentrationen zu erreichen. Dies könnte letztendlich zu kürzeren Behandlungs- und Aufenthaltsdauern führen, obwohl das Erreichen dieses Ziels außerhalb des Rahmens des derzeit vorgeschlagenen Projekts liegt.

Zusammenfassend hat sich Buprenorphin in der in früheren klinischen Studien verwendeten Dosis und Dosierung als sicher und wirksam erwiesen. Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, eine Dosis von sublingualem Buprenorphin für NAS unter Verwendung von pharmakometrischen Modellierungstechniken zu simulieren. Diese Dosis wird an Säuglingen getestet, die eine NAS-Behandlung benötigen. Pharmakokinetische Proben würden gesammelt und verwendet, um das pharmakokinetische Modell zu bestätigen und zu verfeinern. Die vorgeschlagene Studie würde eine umfassende Untersuchung und Verfeinerung der Beziehung zwischen Exposition und Wirkung ermöglichen. Diese optimierte Dosis könnte später in einer Wirksamkeitsstudie verwendet werden.