Signature du MoMa pendant la granulomatose (MOSAR)

"La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par la présence de granulomes coalescents, étroitement groupés et non nécrosants. Le diagnostic repose sur trois critères majeurs : une présentation clinique compatible, la présence d'une inflammation granulomateuse non nécrosante et l'exclusion d'autres maladies granulomateuses. Une large gamme de phénotypes cliniques est observée selon la localisation des lésions granulomateuses qui peuvent toucher n'importe quel organe, le poumon étant le site le plus touché. La sarcoïdose partage de nombreuses similitudes avec la tuberculose, dans laquelle la formation de granulomes est déclenchée par Mycobacterium tuberculosis (M. tb). Ces similitudes phénotypiques entre les deux maladies présentent de nombreux défis pour le diagnostic, la prise en charge clinique et la thérapie.

Notre compréhension des facteurs qui contribuent au développement de la sarcoïdose, à la formation et à la maintenance des granulomes reste limitée. Une partie de ce défi est que le développement du granulome peut impliquer à la fois des facteurs environnementaux et génétiques, qui contribuent au recrutement de cellules immunitaires pour former le granulome. Les cellules immunitaires impliquées dans le granulome comprennent (1) les lymphocytes T CD4 Th1 et Th17 et leurs cytokines associées (par exemple, IFNγ, TNFα, IL-17, IL-2); et (2) les monocytes (Mo) et les macrophages (Ma) y compris les types pro-inflammatoires M1 et pro-fibrose M2. Cependant, les facteurs spécifiques qui contribuent au maintien et à l'évolution du granulome restent à identifier. Parmi eux, on peut émettre l'hypothèse que l'immunité entraînée, la persistance de l'antigène ou le microenvironnement sont impliqués dans cette réponse immunitaire dérégulée chronique. Une telle meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie pourrait permettre le développement de nouveaux traitements, car les corticostéroïdes restent actuellement le pilier de la thérapie.

Notre hypothèse principale est que la formation et la maintenance des granulomes reposent principalement sur la suractivation des monocytes (Mo) et des macrophages (Ma). À cette fin, l'étude vise (i) à définir la signature systémique du MoMa dans la sarcoïdose, (ii) à caractériser cette signature in situ sur des échantillons de tissus, et (iii) à identifier les facteurs responsables qui participent à la suractivation chronique du MoMa. Ainsi, une cohorte de patients atteints de sarcoïdose sera comparée à des patients tuberculeux. La signature systémique MoMa sera définie sur sang total (modèle TruCulture) puis in situ par différentes méthodes (cytométrie spectrale en flux multi-paramètres, RNA-seq, Luminex, imagerie cytométrie de masse). L'épigénome des monocytes sera étudié grâce à CUT&Tag. La signature systémique MoMa sera définie ex vivo à différents moments (M0, M6 et M12) au cours de l'évolution de la maladie avec des approches phénotypiques, transcriptomiques, cytokiniques et fonctionnelles. La signature précédemment identifiée sera étudiée in situ et complétée par la caractérisation de l'architecture des granulomes et des interactions microenvironnementales, qui pourraient être modulées par des modifications épigénétiques. Ainsi, l'épigénome des monocytes sera analysé en deux groupes (sarcoïdose et tuberculose). Ces résultats permettraient de mieux comprendre la physiopathologie de la sarcoïdose et, in fine, pourraient faire émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques. Enfin, l'étude pourrait remettre en question le dogme sur l'immunité innée/auto-inflammation par rapport à l'immunité adaptative/auto-immunité/mémoire."